Application of hydroxyacetone in the stereocontrolled synthesis of ketohexoses and iminosugars

Dostęp do publikacji jest możliwy w Archiwum UJ

Synteza polihydroksylowych struktur (w tym m.in ketoheksoz i iminocukrów) o ściśle zdefiniowanej stereochemii jest niezwykle ciekawym, a równocześnie trudnym do realizacji zadaniem. W warunkach naturalnych reakcje katalizowane są za pomocą enzymów, które w prosty i wydajny sposób przeprowadzają biosyntezę połączeń cukrowych przy zachowaniu kontroli konfiguracji powstających centrów stereogenicznych. Rozwój metod organokatalitycznych pozwala w nowy sposób spojrzeć na syntezę układów polihydroksylowych. Celem prowadzonych przez mnie badań było znalezienie katalizatorów i warunków reakcji pozwalających na przeprowadzenie syntezy deoksyketoheksoz na drodze bezpośredniej asymetrycznej reakcji aldolowej hydroksyacetonu i aldehydu glicerynowego z wykorzystaniem strategii C3 + C3. Opracowana metodologia pozwala na stereoselektywną syntezę wszystkich czterech 1-deoksy-D-ketoheksoz (1-deoksy-D-fruktoza, 1-deoksy-D-sorboza, 1-deoksy-D-psikoza, 1-deoksy-D-tagatoza) w wyniku reakcji hydroksyacetonu z acetonidem aldehydu (R)-glicerynowego katalizowanej pochodnymi proliny oraz seryny. Zastosowanie pierwszo- lub drugorzędowej aminy determinuje utworzenie syn- lub anti-aldoli poprzez kontrolę powstającej (E)- lub (Z)-enaminy. Zastosowanie enancjomerycznego acetonidu aldehydu (S)-glicerynowego prowadzi do uzyskania nienaturalnych deoksyketoheksoz szeregu L (1-deoksy-L-fruktoza, 1-deoksy-L-sorboza, 1-deoksy-L-psikoza, 1-deoksy-L-tagatoza). Rozszerzeniem badań było wykorzystanie strategii (C3 + C3) do syntezy prekursorów iminocukrów, na drodze organokatalitycznej syn-selektywnej reakcji aldolowej hydratu aldehydu (S)-izoserynowego z hydroksyacetonem katalizowanej pochodnymi proliny. Stosując tą strategię otrzymano N-Cbz-5,6-izopropylideno-1,6-dideoksy-6-amino-L-fruktozę oraz N-Cbz-5,6-izopropylideno-1,6-dideoksy-6-amino-L-sorbozę.

Total synthesis of carbohydrates with defined configuration has been of great interest for a long time. This field has been a domain of enzymatic methods so far. The ease and the efficiency with nature handles this high enantioselective C-C bond formation process has inspired scientists. Recent progress in the area of de novo synthesis of carbohydrates has allowed to reduce simplification the synthesis by using organocatalytic processes but this field remains unexplored. Here, I present new strategy for de novo synthesis of 1-deoxy-D-ketohexoses and 1-deoxy-L-ketohexoses based on aldol reaction between two C3 synthons (hydroxyacetone and glyceraldehyde acetonide). Application of primary- or secondary amines allowed for predictable formation of syn- or anti-aldols via controlled formation of (Z)- or (E)-enamine intermediateds. Four deoxyketohexoses: 1-deoxy-D-fructose, 1-deoxy-D-sorbose, 1-deoxy-D-psicose and 1-deoxy-D-tagatose have been obtained from hydroxyacetone and (R)-glyceraldehyde acetonide in asymmetric manner by using either serine- or proline-based catalysts. Moreover, the reactions of enantiomeric (S)-glyceraldehyde acetonide offer direct access to unnatural L-carbohydrates (1-deoxy-L-fructose, 1-deoxy-L-sorbose, 1-deoxy-L-psicose, 1-deoxy-L-tagatose). These procedure allowed to obtain deoxyketohexoses with high diastereoisomeric excess and excellent yield. The same strategy (C3 + C3) has proven to be the excellent metod of the synthesis iminosugars precursors. Organocatalytic syn-selective aldol reaction of (S)-isoserinal hydrate and unprotected hydroxyacetone promoted by amino acid-based catalysts resulted in the synthesis of N-Cbz-5,6-isopropylidene-1,6-dideoxy-6-amino-L-fructose and N-Cbz-5,6-isopropylidene-1,6-dideoxy-6-amino-L-sorbose.