Synthesis of N-substituted 2-(cyclopropanecarboxamido)isonicotinamide derivatives as potential GSK-3beta kinase inhibitors

Wzrastająca liczba pacjentów cierpiących na choroby neurodegeneracyjne, w tym na chorobę Alzheimera stanowi poważny problem. Aktualnie nie jest znana skuteczna terapia, która pozwala na zatrzymanie progresji choroby. Dlatego tak istotne stały się badania patomechanizmów oraz celów biologicznych na które ukierunkowane są nowo odkrywane związki.W części teoretycznej pracy przedstawiono problem chorób neurodegeneracyjnych, z jakim boryka się współczesna medycyna, ze szczególnym uwzględnieniem choroby Alzheimera. Scharakteryzowano także poznane patomechanizmy oraz obecnie dostępne terapie w leczeniu tego schorzenia. Opisana została rola mikrogleju i kinaz białkowych w genezie neurozapalenia, ze szczególnym uwzględnieniem roli kinazy GSK-3β. Przedstawiono również struktury związków – potencjalnych inhibitorów omawianych kinaz białkowych. Skupiono się na analizie ich budowy oraz zależnościach pomiędzy strukturą a aktywnością hamującą kinazy. W dalszej części pracy poruszono problem dysfunkcji kinaz białkowych w innych chorobach neurodegeneracyjnych: w chorobie Parkinsona oraz stwardnieniu zanikowym bocznym.W części poświęconej badaniom własnym opisana została synteza ośmiu N-podstawionych pochodnych 2-(cyklopropanokarboksamidu)izonikotynamidu – potencjalnych inhibitorów kinazy GSK-3β. Wszystkie produkty finalne otrzymano poprzez połączenie ugrupowania 2-(cyklopropanokarboksamidu)izonikotynamidu za pomocą linkera metylenowego lub etylenowego z pierścieniem pirolidyny w konfiguracji R oraz S. Tożsamość oraz czystość związków została potwierdzona poprzez analizę widm 1HNMR, 13CNMR i LC/MS. Otrzymane związki zostaną przekazane do badań biologicznych, w celu potwierdzenia ich aktywności wobec kinazy GSK-3β.

The increasing number of patients suffering from neurodegenerative diseases, including those with Alzheimer's disease, is a serious problem. Currently, no effective therapy is known to stop the progression of the disease. That is why the research on pathomechanisms and biological targets at which the newly discovered compounds are directed has become so important.The theoretical part of the thesis presents the problem of neurodegenerative diseases that modern medicine deals with, with particular emphasis on Alzheimer's disease. The pathomechanisms and currently available therapies available for the treatment of this disease have been presented. The role of microglia and protein kinases in the pathogenesis of neuroinflammation has been described, with particular emphasis on the role of GSK-3β. Selected inhibitors of the discussed protein kinases, their structures and structure-activity relationships were presented. Additionally, protein kinase dysfunction in Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis was described.The experimental part of the thesis describes the synthesis of eight 2-(cyclopropanecarboxamide)isonicotinamide derivatives – potential GSK-3β kinase inhibitors. All final products were obtained by combining the 2-(cyclopropanecarboxamide)isonicotinamide by a methylene or ethylene linker with a pyrrolidine ring attached in the R and S configuration. The identity and purity of the compounds were confirmed by 1HNMR, 13CNMR and LC/MS analyses. The obtained compounds will be submitted for biological tests to verify their activity against GSK-3β kinase.