Fragment-based search for TIGIT inhibitors

TIGIT jest immunoreceptorem ekspresjonowanym na limfocytach i był badany w kontekście raka. Do tej pory wiadomo było, że TIGIT jest zaangażowany w zdolność komórek nowotworowych do ukrywania się przed skierowaną przeciwko nim odpowiedzią immunologiczną. Naturalnymi ligandami TIGIT, ekspresjonowanymi na powierzchni komórek nowotworowych, są CD155, CD112 oraz w mniejszym stopniu PVRL3. Pierwsze dwa ligandy, wchodząc w interakcję z TIGIT, hamują odpowiedź immunologiczną, ale w przypadku braku TIGIT w ich otoczeniu wiążą się z receptorem CD226, który promuje aktywację odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym. Dlatego celowanie w TIGIT za pomocą inhibitorów drobnocząsteczkowych może stanowić podstawę nowej immunoterapii nowotworów. W tych badaniach podjęto próbę znalezienia związków o niskiej masie cząsteczkowej (Mw≤300) wykazujących wiązanie z TIGIT, aby stworzyć podstawę do identyfikacji inhibitorów oddziaływań TIGIT-CD155 i TIGIT-CD112. W tym celu w teście przesunięcia termicznego (TSA) przebadano 183 związki zdeponowane w bibliotece Zespołu Biologii Chemicznej i Projektowania Nowych Leków. Następnie trafienia z TSA zostały zweryfikowane za pomocą heterojądrowej pojedynczej spektroskopii koherencji kwantowej (1H-15N HSQC). W wyniku TSA, 21 związków chemicznych zostało zaakceptowanych jako trafienia, po walidacji metodą 1H-15N HSQC nie potwierdzono wiązania żadnego związku z TIGIT. Poszukiwania związku o niskiej masie cząsteczkowej wiążącego się z białkiem TIGIT należy kontynuować w celu jego znalezienia.

TIGIT is an immunoreceptor expressed on lymphocytes and has been studied in the context of cancer. Until now it has been known that TIGIT is involved in tumor cells' ability to evade immune responses directed against them. TIGIT’s natural ligands, expressed on the surface of the cancer cells, are CD155, CD112 and to a lesser extent PVRL3. The first two ligands, when interacting with TIGIT, suppress immune response, but in the absence of TIGIT they bind to the CD226 receptor which promotes the activation of the immune response against the tumor cells. Therefore targeting TIGIT with small molecule inhibitors may form the basis on novel cancer immunotherapy. In this research, an attempt was made to find low molecular weight compounds (Mw≤300) showing binding to TIGIT to form a basis for the identification of the TIGIT-CD155 and TIGIT-CD112 interaction inhibitors. For this purpose, 183 compounds deposited in the library of the Chemical Biology and Drug Design Group, were evaluated in thermal shift assay (TSA). Subsequently hits from TSA were validated using heteronuclear single quantum coherence spectroscopy (1H-15N HSQC). As a result of the TSA, 21 chemical compounds were accepted as hits, after validation by the 1H-15N HSQC method no compound was confirmed to bind to the TIGIT. The search for a low molecular weight compound binding to the TIGIT protein should be continued in order to find one.