Padaczka jest jednym z najczęściej występujących schorzeń neurologicznych. Pomimo ogromnych postępów w dziedzinie epileptologii pacjenci wciąż leczeni są symptomatycznie, a dostępne leki nie hamują procesu epileptogenezy. Ponadto, 40% spośród pacjentów cierpiących na padaczkę nie odpowiada na dostępne leczenie. Nowe podejście w projektowaniu leków przeciwpadaczkowych polega na syntezie molekuł hybrydowych skupiających w sobie fragmenty zatwierdzonych leków przeciwpadaczkowych, a także ich właściwości farmakologiczne.Celem niniejszej pracy była ocena aktywności przeciwdrgawkowej oraz neurotoksyczności nowych hybrydowych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu. Trzy spośród badanych cząsteczek R-1, R-2 i R-3 były czystymi enancjomerami, czwarta oznaczona symbolem 1 była racematem. W pierwszej fazie testów związki 1, R-1 i R-3 wykazały się najwyższą aktywnością przeciwdrgawkową w testach MES i 6 Hz, natomiast związek R-2 okazał się najmniej obiecujący i nie zakwalifikowano go do dalszych badań. W drugiej fazie badań określono ED50 i TD50 oraz obliczono indeksy terapeutyczne badanych związków, a otrzymane wartości porównano z kwasem walproinowym (VPA), lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum aktywności przeciwdrgawkowej w badaniach przedklinicznych. Związki o symbolach 1, R-1, R-3 wykazały się co najmniej 2-krotnie wyższym indeksem terapeutycznym od VPA w teście MES oraz co najmniej 1,6-krotnie wyższym indeksem terapeutycznym od VPA w teście 6 Hz. Wykazały się także znacznie niższymi dawkami efektywnymi niż VPA zarówno w teście MES, jak i 6 Hz.

Epilepsy is one of the most common neurological disorders. Despite enormous advances in the field of epileptology, patients are still treated symptomatically and the available drugs do not inhibit the epileptogenesis process. Moreover, 40% of epilepsy patients do not respond to the available treatment. A new approach in the design of AEDs is the synthesis of hybrid molecules that integrate fragments of approved antiepileptic drugs together with their pharmacological properties.The aim of this study was to evaluate the anticonvulsant activity and neurotoxicity of the new hybrid pyrrolidine-2,5-dione derivatives. Three of the tested molecules R-1, R-2 and R-3 were pure enantiomers, the fourth marked with the symbol 1 was a racemate. In the first phase of the tests, compounds 1, R-1 and R-3 showed the highest anticonvulsant activity in MES and 6 Hz tests, while compound R-2 turned out to be the least promising and was not qualified for further studies. In the second phase of the study, ED50 and TD50 were determined and the therapeutic indices of the tested compounds were calculated, and the obtained values were compared with valproic acid (VPA), an antiepileptic drug with a broad spectrum of anticonvulsant activity in preclinical studies. Compounds marked with symbols 1, R-1, R-3 showed at least 2-fold higher therapeutic index than VPA in the MES test and at least 1.6-fold higher therapeutic index than VPA in the 6 Hz test. They also showed significantly lower effective doses than VPA in both the MES and 6 Hz tests.