Application of asymmetric aldol reaction with monofluorinated donors in the synthesis of biological activated compounds

Badania wstępne w przedstawionej pracy obejmowały syntezę chiralnych aldehydów (izoserynalu oraz aldehydu Garnera), fluorowanych ketonów i β-ketoestrów. Syntezę aldehydów przeprowadzono z wysokimi wydajnościami, natomiast w przypadku związków fluoroorganicznych otrzymano dwie z trzech zaplanowanych struktur – 2-fluoro-1-fenyloetan-1-on z wydajnością 62% oraz 2-fluoro-3-oksobutanian etylu z wydajnością 73%. Następnie otrzymane substraty użyto do przeprowadzenia optymalizacji warunków reakcji aldolowej, wykorzystując katalizatory chiralne (katalizator Trosta, chinina, cynchonidyna, pochodne (1R, 2R)- i (1S, 2S)-cykloheksano-1,2-diaminy) oraz achiralne (LDA, DBU, węglan potasu) związki. Ponadto zbadano wpływ temperatury na zachodzące reakcje. Najwyższe wydajności dla każdego z zaplanowanych aldoli osiągnięto odpowiednio dla warunków: 102 – ZnEt2, (S, S)-ProPhenol, 0℃ (54%), 103 - DBU, -30℃ (80%), 104 – K2CO3, 0℃ (77%), 105 - ZnEt2, (S, S)-ProPhenol, 0℃ (29%). Największa selektywność reakcji została uzyskana dla związków 103 (w rekacji z DBU i (1R, 2R)- cykloheksano-1,2-diaminą – odpowiednio 14:49:29:8 i 9:36:39:16) oraz 105 (w reakcji z (S, S)-ProPhenolem lub (R, R)-ProPhenolem i dietylocynkiem - odpowiednio 33:10:53:4 i 57:12:27:4).

The preliminary researches in this work involved the synthesis of optically pure aldehydes (isoserinal and Garner aldehyde), fluorinated ketones and β-ketoesters. Synthesis of aldehydes was carried out with high yields on all synthetic stages. Two ketones (from the three planned structures) were obtained with good yields: 2-fluoro-1-phenylethan-1-one with 62% yield; and ethyl 2-fluoro-3-oxobutanoate with 73% yield. In the next step prepared substrates were involved in optimization of the direct aldol reaction conditions, utilizing chiral catalyst (Trost catalyst, quinine, cinchonidine and derivatives of both enantiomers of cyclohexane-1,2-diamine) and achiral compounds (LDA, DBU, potassium carbonate). Moreover, temperature influence was also examined. The highest yields for obtained aldol products 103-106 have been achieved respectively for factors: 102 (54% yield) – (S, S)-Trost at 0℃, 103 (77% yield), – DBU at -30℃, 104 (80% yield), – K2CO3 at 0℃, 105 (29% yield) – (S, S)-Trost at 0℃. The best diastereoselectivities have been obtained for compounds 103 (reaction with DBU and (1R, 2R)- cyclohexane-1,2-diamine – respectively 14:49:29:8 and 9:36:39:16) and 105 (reaction with (S, S)-Trost or (R, R)- Trost – respectively 33:10:53:4 and 57:12:27:4).