Synthesis of naphthoxyalkylaminoalkanols derivatives with potential anticonvulsant activity

W części teoretycznej niniejszej pracy scharakteryzowano rodzaje napadów padaczkowych, wraz z podziałem na poszczególne typy, zgodnie z najnowszą klasyfikacją opracowaną przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową (International League Against Epilepsy, ILAE). Ujęto też epidemiologię występowania padaczki w latach 1990-2017 według Narodowego Funduszu Zdrowia. Omówiono również grupy leków stosowanych w leczeniu napadów padaczkowych. W dalszej części opisano leki przeciwdrgawkowe nowej generacji, zwracając szczególną uwagę na mechanizmy ich działania, takie jak: kannabidiol, eslikarbazepina, retygabina, pregabalina, seletracetam, brywaracetam.Przesłanką dla niniejszej pracy jest aktywność przeciwdrgawkowa uprzednio opracowanych w katedrze pochodnych aminoalkanoli o stwierdzonej aktywności przeciwdrgawkowej.Część eksperymentalna poświęcona została syntezie nowych pochodnych o potencjalnej aktywności przeciwdrgawkowej. W pierwszym etapie w wyniku kondensacji β-naftolu i chloroetanolu otrzymano β-naftoksyetanol, który następnie poddano bromowaniu przy pomocy PBr3. Otrzymany produkt poddano reakcji aminolizy, przy użyciu odpowiedniego aminoalkoholu. Uzyskane zasady przeprowadzono w chlorowodorki poprzez nasycanie gazowym chlorowodorem. Następnie przekrystalizowano je z acetonu. W wyniku syntezy otrzymano trzy nowe związki, pochodne naftoksyalkiloaminoalkanoli: chlorowodorek 1-[2-(naftalen-2-oksy)etylo]piperydyn-3-olu, chlorowodorek 1-[2-(naftalen-2-oksy)etylo]piperydyn-4-olu, oraz chlorowodorek trans-4-[2-naftalen-2-oksy)etylo]aminocykloheksano-1-olu.Tożsamość i czystość otrzymanych związków potwierdzono z zastosowaniem badań fizykochemicznych: pomiaru temperatury topnienia, analizy widm 1H NMR, 13C NMR oraz LC-MS.

Theoretical part of this thesis characterizes the types of epileptic seizures along with the division into individual groups of disorders accordingly to the latest classification developed by the International League Against Epilepsy, (ILAE).The epidemiology of epilepsy in 1990-2017 was also included according to the Polish National Health Fund. Groups of drugs used in treatment of seizures were also discussed. The next part describes new generation of anticonvulsant, paying special attention to their mechanisms of action, such as: cannabidiol, eslicarbazepine, retigabine, pregabalin, seletracetam, brivaracetam.The premise for this work is anticonvulsant activity of aminoalkanols previously developed in the Chair of Organic Chemistry with anticonvulsant activity found.The experimental part contain synthesis of new derivatives with potential anticonvulsant activity. In the first stage as a result of condensation of β-naphthol and chloroethanol, β-naphthoxyetanol was obtained, which was then brominated with PBr3. The resulting product was subjected to aminolysis reaction, using the appropriate aminoalcohol. The obtained bases were converted into hydrochlorides by saturation with gaseous hydrogen chloride. Then they were recrystallized from acetone. As a result of the synthesis, three new compounds, derivatives of naphthoxyalkylaminoalkanols were obtained: 1-[2-(naphthalen-2-oxy)ethyl]piperidin-3-ol hydrochloride, 1-[2-(naphthalen-2-oxy)ethyl]piperidin-4-ol hydrochloride, and trans-4-[2-naphthalen-2-oxy)ethyl]aminocyclohexane-1-ol hydrochloride.The identity and purity of the obtained compounds were confirmed using physiochemical tests: melting point measurement, 1H NMR, 13C NMR and LC-MS spectral analysis.