Total synthesis of castanospermine analogues via asymetric aldol reaction of isoserinal

Tematem pracy była synteza polihydroksylowych pochodnych chinolizydyny oraz indolizydyny, kluczowym etapem zaproponowanej metodologii była asymetryczna reakcja aldolowa pomiędzy aldehydem izoserynowym oraz α-hydroksyketonami. W toku badań opracowano dwie efektywne metody syntezy hydroksyketonów pozwalające uzyskać wydajność całkowitą w zakresie 40-60%. Przetestowano szereg potencjalnych katalizatorów w asymetrycznej reakcji aldolowej, w tym chiralne aminy trzeciorzędowe, głównie alkaloidy z kory drzewa chinowego oraz bimetaliczne kompleksy cynku z chiralnym ligandem. Najlepsze wyniki otrzymano dla kompleksów cynku, dla których następnie dobrano optymalny rozpuszczalnik. Uzyskano produkty aldolowe z całkowitą wydajnością w zakresie 45-99% oraz wydajnością głównego izomeru sięgającą 71%. Otrzymane aldole następnie poddano cyklizacji otrzymując dwa monocykliczne iminocukry z wydajnościami około 40% oraz potwierdzono powstanie bicyklicznej pochodnej będącej analogiem kastanosperminy.

The topic of this thesis was the synthesis of polyhydroxylated derivatives of quinolizidine and indolizidine. The key step of the proposed methodology was the asymmetric aldol reaction between isoserinal aldehyde and α-hydroxyketones. In the course of the research, two effective methods for the synthesis of hydroxyketones were developed, permitting to obtain them with yields in the range of 40-60%. Several catalysts were tested in an asymmetric aldol reaction, including chiral tertiary amines, mainly cinchona alkaloids, and chiral bimetallic zinc complexes. The best results were obtained for zinc complexes, for which the optimal solvent was then selected. Consequently, the aldol products were obtained with a yield ranging from 45-99% depending on the catalyst and substrate used. Furthermore, the yield of the main isomer was up to 71%. Then, the obtained aldols were cyclized to get two monocyclic iminosugars with an approximate yield of 40%. Moreover, the formation of a bicyclic derivative, which was an analogue of castanospermine, was confirmed.