Characteristics of neurological disorders due to copper metabolism disruption in patients with Menkes disease and patients suffering from Wilson disease

Miedź należy do grupy pierwiastków niezbędnych do prawidłowego wzrostu i rozwoju wszystkich organizmów żywych. Pomimo że u człowieka zapotrzebowanie na nią wynosi tylko 2 mg na dzień, to zarówno niedobór jak i nadmiar tego pierwiastka prowadzi do licznych stanów patologicznych. Stężenie miedzi w organizmie jest ściśle kontrolowane przez szereg mechanizmów odpowiadających za jej pobieranie z pokarmu, transport i wydalanie z organizmu. Zaburzenia homeostazy miedzi prowadzą do poważnych syndromów takich jak choroba Menkesa (MD) i choroba Wilsona (WD). Choroby te mają podłoże genetyczne i są spowodowane mutacjami w obrębie genów kodujących transportery odpowiadające za włączanie jonów miedzi do syntetyzowanych enzymów oraz za usuwanie jej nadmiaru do żółci. MD jest chorobą recesywną sprzężoną z chromosomem X. Mutacja zachodząca w genie ATP7A uniemożliwia dostarczenie jonów miedzi do zależnych od nich enzymów takich jak β-hydroksylaza dopaminy, oksydaza lizylowa, czy wiele innych. Prowadzi to do postępującej neurodegeneracji, zaburzeń ze strony tkanki łącznej oraz śmierci przed trzecim rokiem życia. W przypadku choroby Menkesa dotychczas nie odkryto skutecznej terapii. Leczenie obejmuje podawanie związku miedzi-histydyny, która może zapobiegać wystąpieniu zaburzeń neurologicznych, tylko w przypadku wczesnego rozpoznania choroby i poddaniu się terapii przed wystąpieniem pierwszych objawów. Diagnoza w pierwszych miesiącach życia jest szczególnie trudna, gdyż symptomy na wczesnym etapie choroby są mało specyficzne. WD jest chorobą dziedziczoną autosomalnie, recesywnie, prowadzi do niej mutacja genu ATP7B kodującego białko ATP7B, przez co nadmiar miedzi nie może zostać usunięty z organizmu prowadząc do patologicznej akumulacji tego pierwiastka w wątrobie i mózgu. Nadmiar jonów miedzi indukuje powstawanie wolnych rodników, stąd też narządy te są najbardziej narażone na uszkodzenia. Podobnie jak w chorobie Menkesa rozpoznanie WD jest złożonym procesem, gdyż u pacjentów występuje szereg zaburzeń wątrobowych, neurologicznych i psychiatrycznych, które mogą być mylnie diagnozowane jako inne schorzenie. Jednakże przy wczesnym rozpoczęciu leczenia związkami chelatującymi lub cynkiem rokowania są korzystne.

Copper belongs to the group of microelements and is necessary for normal metabolic process of all living organisms. Due to its redox ability copper is used as a cofactor by different copper-dependent enzymes play a kay role in cellular metabolism. Therefore both copper deficiency and copper overload lead to pathological changes in the level of cells and organism. In mammals copper transport and metabolism is tightly controlled by three groups of genes/proteins: membrane copper transporters belonging to the CTR family, copper metallochaperones, and two Cu-transported ATPasas, ATP7A and ATP7B. In humans mutations in ATP7A and ATP7B gene lead to Menkes and Wilson disease, respectively. Menkes disease (MD) is a X-linked recessive condition and causes critical connective tissue disorders, such as loose skin and joints, hair abnormalities and a progressive neurodegeneration. Early diagnosis of MD is hard due to unspecific symptoms which are observed in newborn babies. The “kinky” hair which are being compared to a steel wool are often an indication which propel towards right recognition. Lack of activity of ATP7A protein (which are highly expressed through the whole body and the central nervous system) in Menkes patients resulted in copper decreasing of activity of copper-dependent neuro-enzymes. In Menkes progressive neurodegeneration lead to developmental delay, seizures, epilepsy and marked muscular hypotonia. Despite the copper-histidine therapy patients with a classic type of Menkes disease mostly die before 3. year of age. Wilson disease(WD) is an autosomal recessive disorder caused by mutation in ATB7B gene, which leads to impaired copper excretion in the bile and decreased blood ceruloplasmin level. Patients show hepatic and wide spectrum of neurologic and psychiatric signs, which are the effect of pathologic copper accumulation in organs. The variety of phenotypes make diagnosis especially difficult. These days WD can be successfully treated with zinc, chelating agents and tetrathiomolybdate, but there are still neurologic patients, whose symptoms are not getting better in response to the treatment.