Modele matematyczne oceny bezpieczeństwa kardiologicznego leków przeciwarytmicznych - opracowanie i weryfikacja

Bezpieczeństwo kardiologiczne leków pozostaje poważnym problemem nie tylko dla kandydatów na leki, ale także dla już zatwierdzonych produktów leczniczych. W szczególności wywołane przez leki wydłużenie odstępu QT i jego konsekwencje było odpowiedzialne za wycofanie z rynku wielu leków w ciągu ostatnich trzech dekad. Eliminacja z rynku wszystkich leków wydłużających odstęp QT nie jest możliwa, biorąc pod uwagę ich wartość terapeutyczną lub brak alternatyw terapeutycznych. Istnieje specyficzna grupa farmakologiczna, w której wydłużenie odstępu QT jest wskaźnikiem aktywności przeciwarytmicznej. Jednocześnie nadmierne wydłużenie odstępu QT uważa się za działanie niepożądane, które może prowadzić do potencjalnie śmiertelnych tachyarytmii komorowych. Zakres stężeń leku w osoczu, dla których leki przeciwarytmiczne pozostają skuteczne i bezpieczne, jest wąski, dlatego dawkowanie takich leków musi być bardzo precyzyjne i oparte na uwzględnieniu parametrów fizjologicznych każdego indywidualnego pacjenta. W bieżącej pracy opracowano fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne i zweryfikowano je na podstawie danych klinicznych dla dwóch leków przeciwarytmicznych klasy I - flekainidu i tokainidu. Dane opisujące stężenie wolnego leku w osoczu zastosowano do przewidywania punktów końcowych bezpieczeństwa - odstępu QT lub czasu trwania zespołu QRS przy użyciu modeli uprzednio opisanego przez ten Tusschera i in. i zaimplementowanego w systemie Cardiac Safety Simulator. Przeprowadzone badanie wykazało, że model PBPK w połączeniu z podejściem ilościowym do badań toksykologii i bezpieczeństwa może służyć jako podstawa do precyzyjnego dawkowania w celu osiągnięcia większego bezpieczeństwa leków przeciwarytmicznych.

Cardiac safety of drugs remains a major concern not only for the drug candidates but also for the already approved drug products. In particular, drug-induced QT prolongation has been responsible for the withdrawal from the market many otherwise successful drugs over the last three decades. However, elimination from the market all of the QT-prolonging drugs is not possible, considering their therapeutic value or absence of alternatives.There is a specific, stand along pharmacological group where QT prolongation has been a marker of antiarrhythmic activity. At the same time, an excessive prolongation of QT interval is considered to be an adverse reaction which can lead to potentially fatal ventricular tachyarrhythmias. The range of plasma concentrations where antiarrhythmic drugs remain effective and safe is quite narrow therefore the dosing of such drugs has to be very precise and based on consideration of physiological parameters of each individual patient.In the current work, physiologically based pharmacokinetic models (PBPK) were developed and verified against clinical data for two antiarrhythmic drugs of class I - flecainide and tocainide. The outputted free drug plasma concentrations were used for the prediction of safety endpoints – QT interval or QRS complex duration using the models previously described by ten Tusscher et al. and implemented into a Cardiac Safety Simulator.The conducted study has demonstrated that PBPK in combination with Quantitative Systems Toxicology and Safety (QSTS) approach can be used as a base for the precision dosing in order to achieve greater safety of the antiarrhythmic drugs.