Role of α2-adrenergic and D2-dopaminergic receptors in the ventral tegmental area in dopamine release in the forebrain

Fazowe uwalnianie dopaminy (DA) z brzusznego pola nakrywki (VTA) do struktur przodomózgowia jest zaangażowane w uczenie asocjacyjne i reakcje behawioralne wywołane bodźcem warunkowym. Wykazano, że blokada receptorów adrenergicznych w VTA moduluje zachowania wywołane bodźcami warunkowymi. Na podstawie tych obserwacji postawiono hipotezę, że aktywność receptora α2-adrenergicznego w VTA moduluje fazowe, ale nie toniczne, uwalnianie DA w przodomózgowiu. Ponadto efekty mogą się różnić pomiędzy strukturami przodomózgowia, w których dochodzi do uwalniania DA.Celem tego badania było poznanie wpływu blokady receptora α2-adrenergicznego w VTA na uwalnianie DA w strukturach przodomózgowia odpowiadających szlakowi mezolimbicznemu (VTA- jądro półleżące; nucleus accumbens, NAc) i mezokortykalnemu (VTA- przyśrodkowa kora przedczołowa; medial prefrontal cortex, mPFC) oraz roli receptorów dopaminergicznych typu D2 w tym mechanizmie.Do badania uwalniania DA zastosowano szybko-skanową woltamperometrię cykliczną u szczurów w anestezji. W celu wywołania uwalniania DA użyto elektrody stymulującej (sprzężonej z kaniulą do mikropodań) zaimplantowanej do VTA. Do rejestracji uwalniania DA zastosowano mikroelektrodę z włóknem węglowym umieszczoną w NAc lub mPFC. Podczas eksperymentu zastosowano dwa warianty elektrycznej stymulacji VTA, odpowiadające aktywności fazowej (60 Hz) lub odpowiadające aktywności tonicznej (5 Hz).Podanie do VTA selektywnego antagonisty receptora α2- adrenergicznego (RX-821002) zależnie od dawki zmniejsza fazowe, ale nie toniczne uwalnianie DA w rdzeniu NAc. Nie zaobserwowano efektów RX-821002 na uwalnianie DA w mPFC. Efekt osłabiania wydzielania DA w rdzeniu NAc wywołany podaniem antagonisty receptora α2- adrenergicznego do VTA był wrażliwy na blokadę receptorów D2 w VTA.Przedstawione badania wskazują, że aktywność receptora α2-adrenergicznego w VTA jest selektywnym modulatorem fazowego uwalniania DA. Co ważne, wykazano, że blokada receptorów α2-adrenergicznych moduluje uwalnianie DA w szlaku mezolimbicznym, ale nie mezokortykalnym, w sposób zależny od aktywności receptorów dopaminergicznych typu D2 w VTA.

Phasic dopamine (DA) release from the ventral tegmental area (VTA) to forebrain structures is involved in associative learning and conditional stimulus (CS)-evoked behavioral responses. More and more evidence points to noradrenaline signalling in the VTA as an important modulatory factor as it has been shown that blockade of the adrenergic receptors (ARs) in the VTA modulates CS dependent behaviors. Here, we hypothesized that α2-AR activity preferentially modulates phasic, in contrast to tonic, DA release in the forebrain. In addition, these effects may vary between forebrain structures. The aim of this study was to assess the influence of α2-AR blockade in the VTA on the electrically evoked dopamine release in forebrain structures corresponding to mesolimbic (VTA- nucleus accumbens; VTA- NAc) and mesocortical (VTA- medial prefrontal cortex; VTA- mPFC) pathway and the role of DA D2 receptor in this mechanism. We used in vivo fast-scan cyclic voltammetry in anesthetized rats to study DA release in the NAc and mPFC. In order to evoke DA release, a stimulating electrode (coupled with guide cannula) was implanted in the VTA. A recording microelectrode with carbon fiber placed in the NAc or the mPFC was used to record the release of DA. During the experiment two stimulation variants were used, 60 Hz corresponding to phasic activity or 5 Hz corresponding to tonic activity.Intra-VTA administration of the α2-AR selective antagonist RX-821002 dose-dependently reduced phasic, but not tonic, DA release in the NAc core, whereas no regulation by RX-821002 was observed in the mPFC. This effect was sensitive to intra-VTA blockade of D2 receptors with raclopride. These findings revealed α2-ARs in the VTA as selective regulators of phasic DA release. Importantly, we demonstrated that α2-AR blockade modulates mesolimbic, in contrast to mesocortical DA release.