Imidazopyridines as potential ligands of central nervous system receptors

Pierwszą część niniejszej pracy magisterskiej stanowi wstęp teoretyczny, w którym omówiono problem demencji starczej z uwzględnieniem aktualnie dostępnej farmakoterapii. W tej części przedstawiono także nowe strategie badawcze podejmowane celem opracowania leków o działaniu prokognitywnym. Szczególną uwagę zwrócono na rolę receptorów 5-HT6 i modulatorów tych receptorów w kontroli zaburzeń poznawczych. Zaprezentowano wymogi strukturalne dla antagonistów receptora 5-HT6, scharakteryzowano profil ich aktywności farmakologicznej oraz dokonano przeglądu związków aktualnie znajdujących się w badaniach klinicznych.Celem przedstawionej pracy była synteza nowej klasy ligandów receptora 5-HT6 jako związków o potencjalnej aktywności prokognitywnej. Struktury zaplanowanych połączeń zaprojektowano w oparciu o wyniki badań w grupie 3H-imidazo[4,5-b]pirydyny. Związki te wykazywały cechy częściowych odwrotnych agonistów receptora 5-HT6. Główna modyfikacja strukturalna polegała na zastąpieniu podstawnika N-benzylowego w pozycji 3 imidazopirydyny odpowiednio podstawionym fragmentem tioarylowym w pozycji 6 układu 3H-imidazo[4,5-b]pirydyny.Przebieg syntezy zaprojektowanych związków opisano w części doświadczalnej. Na drodze kilkuetapowej syntezy uzyskano 11 połączeń z grupy arylotiolowych pochodnych (piperazyno-1-ylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyny. Związkiem wyjściowym do syntezy ligandów była 2-amino-5-bromo-4-chloro-3-nitropirydyna, którą poddano reakcji alkilacji z użyciem 1-Boc-piperazyny. W kolejnych etapach wykorzystano reakcje alkilacji arylotioli, redukcji grupy nitrowej, cyklizacji odpowiednich pochodnych 2,3-diaminopirydynowych oraz deprotekcji grupy tert-butyloksykarbonylowej. Czystość produktów pośrednich oraz związków finalnych potwierdzono techniką chromatografii cienkowarstwowej (TLC) oraz wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Z kolei struktury otrzymanych związków potwierdzono w oparciu o analizę widm protonowego (1H-NMR) i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego (13C-NMR), a także analizę widm spektrometrii mas sprzężonej z chromatografią cieczową (LC/MS).

The first part of this thesis is a theoretical introduction, which describes the problem of senile dementia including the currently available pharmacotherapy. This part also presents new research strategies aimed at developing drugs with pro-cognitive effects. Particular attention was paid to the role of 5-HT6 receptors and their modulators in control of cognitive disorders. Structural requirements for 5-HT6 receptor antagonists were presented, their pharmacological activity profile was characterized and the compounds present in clinical trials were reviewed.The purpose of this work was to synthesize a new class of 5-HT6 receptor ligands as compounds with potential pro-cognitive activity. The structures of the planned molecules were based on the results of research in the 3H-imidazo[4,5-b]pyridine group. These compounds exhibited the characteristics of partial inverse 5-HT6 agonists. The main modification comprised a replacement of N-benzyl substituent at the 3-position of imidazopyridine with the suitably substituted thioaryl moiety at the 6-position of 3H-imidazo[4,5-b]pyridine.The synthesis of the designed compounds is described in the experimental part. Using a multi-step synthesis approach, 11 thioaryl derivatives of (piperazin-1-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine were obtained. The starting compound for the synthesis was 2-amino-5-bromo-4-chloro-3-nitropyridine, which was subjected to alkylation using 1-Boc-piperazine. Subsequent steps included alkylation of arylthiols, reduction of the nitro group, cyclisation of the 3H-imidazo[4,5-b]pyridine ring and tert-butyloxycarbonyl group deprotection.The purity of intermediates and final compounds was confirmed by thin layer chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC). The structures were confirmed by proton (1H-NMR) and carbon nuclear magnetic resonance (13C-NMR) spectras, as well as liquid chromatography-mass spectrometry (LC / MS).