The effect of fluvastatin on the branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase activity in rats' liver tissues.

Kompleks dehydrogenazy rozgałęzionych α-ketokwasów (BCKDH) jest kluczowym enzymem katabolizmu aminokwasów rozgałęzionych (BCAAs). Niezaburzona degradacja BCAAs jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania mięśni szkieletowych i sercowego, wątroby, układu nerwowego oraz endokrynnego. Podstawowym mechanizmem regulacji aktywności BCKDH jest odwracalna fosforylacja kompleksu. Szybkość katabolizmu BCAAs w danej tkance jest determinowana przez ilość enzymu występującą w swojej aktywnej, defosforylowanej formie (stan aktywności). Stwierdzono, że simwastatyna, powszechnie stosowany lek hipolipemizujący, pobudza aktywność BCKDH w wątrobie szczurów żywionych paszą niskobiałkową, nie wykazuje zaś tego wpływu u zwierząt żywionych paszą standardową. Dotychczas nie badano wpływu innej, mniej lipofilowej statyny – fluwastatyny na BCKDH. Celem pracy była ocena wpływu fluwastatyny na aktywność BCKDH w wątrobie szczurów żywionych paszą standardową. Wykorzystano tkanki wątrobowe szczurów płci męskiej rasy Wistar pochodzące z przeprowadzonych wcześniej w Zakładzie Analityki Biochemicznej UJ CM badań. Grupie badanej (n=6) podawano (przez 7 dni) za pośrednictwem zgłębnika żołądkowego, fluwastatynę w dawce 75 mg/g.m.c, a zwierzętom kontrolnym (n=6) wodę destylowaną (rozpuszczalnik leku). Aktywność kompleksu BCKDH mierzono metodą spektrofotometryczną przy długości fali 340 nm w temp. 30°C. Stwierdzono, że fluwastatyna powoduje istotny wzrost stanu aktywności BCKDH (87 ± 8% vs 77 ± 6%; p=0,03) bez równoczesnego, istotnego statystycznie wzrostu aktywności aktualnej (443 ± 83 vs 372 ± 51 mU/g tkanki; p>0,05) i całkowitej (514 ± 110 vs 487 ± 68 mU/g tkanki odpowiednio dla grupy badanej i kontrolnej; p>0,05). Otrzymane wyniki są odmienne od uzyskanych dla simwastatyny, co można tłumaczyć różnicą w strukturze i właściwościach farmakokinetycznych tych leków. Można przypuszczać, że pobudzenie BCKDH w wątrobie przez fluwastatynę (w dawce 75 mg/kg m.c) może prowadzić do zaburzenia homeostazy BCAAs i skutkować nieprawidłowym funkcjonowaniem organizmu.

Branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase (BCKDH) is a key enzyme of branched-chain amino acids (BCAAs) catabolism. An undisturbed degradation of BCCAs is necessary for proper functioning of skeletal and cardiac muscles, the liver and both the nervous and endocrine systems. Reversible phosphorylation of complex is the fundamental mechanism of regulating the BCKDH activity. BCAAs catabolic rate in a particular tissue is determined directly by the amount of the enzyme that occurs in its active dephosphorylated form (activity state). It has been demonstrated that simvastatin, commonly used lipid-lowering drug, stimulates BCKDH in liver of rats fed low-protein chow, but has no effect on BCKDH in rats fed standard chow. So far the effect of less lypophilic statin, fluvastatin, on BCKDH has not been studied yet. The objective of this dissertation was to determine the influence of fluvastatin on the liver BCKDH activity in rats fed standard chow. The liver tissues of male Wistar rats, from experiments previously conducted at the Department of Analytical Biochemistry UJ CM, have been used. The test group (n=6) was treated (for 7 days) with fluvastatin (at a dosage of 75 mg/kg b.wt) by means of a nasogastric tube. The control group (n=6) was given distilled water (solvent of a drug). The activity of BCKDH complex was measured by spectrophotometric method at 340 nm in 30°C. It has been found that fluvastatin increases the BCKDH activity state (87 ± 8% vs 77 ± 6%; p=0,03), but has not any significant effect on both actual (443 ± 83vs 372 ± 51 mU/g tissue; p>0,05) and total (514 ± 110 vs 487 ± 68 mU/g tissue; for test and control group, respectively, p>0,05) BCKDH activities. These results differ from those obtained for simvastatin. This can be explained by the differences in the structure and pharmacokinetic properties between these two drugs. Stimulation of liver BCKDH by fluvastatin (at a dose of 75 mg/kg b.wt) may trigger disturbances in BCAAs homeostasis and result in an improperly functioning organism.