Niniejsza praca dotyczy syntezy pochodnych 3-pirolin-2-onu oraz określenia ich zastosowania jako inhibitory białka Mdm2, będącego negatywnym regulatorem ekspresji białka p53. Białko p53 jest odpowiedzialne za procesy naprawcze DNA oraz indukcję apoptozy komórkowej w chorobowo zmienionych komórkach. W około 50% przypadków zablokowanie funkcji p53 wynika z nadekspresji białka Mdm2, dlatego projektuje się niskocząsteczkowe inhibitory, które wiążąc Mdm2 uniemożliwiają oddziaływanie Mdm2-p53. W celu uzyskania założonych związków wykorzystano dwie ścieżki syntetyczne, oparte na reakcjach wieloskładnikowych (MCR) z użyciem izonitryli. Pierwsza oparta była na czteroskładnikowej reakcji Ugi, prowadzącej do uzyskania diamidu, który następnie poddano wewnątrzcząsteczkowej reakcji aldolowej. W drugiej metodzie wykorzystano reakcję między aromatycznymi pochodnymi kwasu octowego i izocyjankami prowadzącą do uzyskania pochodnych octanu 3-oksoprop-1-en-2-ylu. Otrzymane estry poddano następnie reakcji cyklizacji prowadzącej do uzyskania 3,5-dihydroksypochodnych 3-pirolin-2-onu oraz opracowano sposób benzylowania enolowej grupy hydroksylowej w uzyskanych pochodnych.Zsyntezowano 8 nieznanych dotąd związków chemicznych, których powinowactwo do kieszeni wiążącej Mdm2 określono za pomocą metody polaryzacji fluorescencji. Badania wykazały, że trzy z ośmiu związków wykazują aktywność biologiczną. Stała inhibicji (Ki) dla najlepszego inhibitora wyniosła 9,63 µM.

The thesis relates to the synthesis of 3-pyrrolin-2-one derivatives and their biological activity determination as the Mdm2 protein inhibitors. Mdm2 is a negative regulator of p53 protein, which is responsible for the DNA repair processes and induction of cellular apoptosis in diseased cells. In about 50% disabling functions of p53 are results of the overexpression of Mdm2. It is necessary to design small molecule inhibitors that can bind to Mdm2 and prevent Mdm2-p53 interaction.Two methods of synthesis based on multicomponent reactions (MCR) with isonitriles were used. The first was based on four components Ugi reaction leading to diamide which was subjected to intramolecular aldol reaction. The second method uses reaction between arylacetic acid derivatives and isonitriles leads to ethyl 3-oxoprop-1-en-2-yl derivatives. The esters was subjected to cyclization reaction, to give 3,5-dihydroxy-3-pyrrolin-2-one derivatives.The study also shows method of benzylation of enolic hydroxyl group in the molecules received by the second method. Eight unknown chemical compounds were synthetized. Affinity to the binding pocket of Mdm2 protein was determined by the fluorescence polarization assay. Studies have shown that three of eight compounds evinces biological activity. Inhibition constant (Ki) of the best inhibitor was 9,63 µM.