Analysis of CREB protein in the hippocampus of GPR39 knockout mice

Depresja jest jednym z najczęściej występujących zaburzeń psychicznych XXI wieku. Wg. WHO może ona dotykać nawet 350 mln ludzi na całym świecie. Doprowadza ona do bezsenności, spadku apetytu i masy ciała, a w końcowym stadium nawet do samobójstwa. Leczenie jest procesem długotrwałym, a terapia powoduje wystąpienie wiele efektów niepożądanych. Etiologia i patogeneza choroby nie są do końca poznane.W wielu badaniach wykazano znaczący spadek poziomu cynku we krwi u osób chorujących na depresję. Ponadto wykazano, że związek z występowaniem choroby może mieć również nieprawidłowe funkcjonowanie receptora GPR39, którego ligandem są jony Zn2+. Receptor GPR39 ma wysoki stopień aktywności konstytutywnej i może aktywować szlaki sygnalizacji związane z białkami G: Gαq, i Gα12/13. Jego aktywacja prowadzi do transkrypcji białka CREB. U osób cierpiących na depresję zaobserwowano spadek ekspresji zarówno CREB jak i GPR39.W niniejszej pracy próbowano odpowiedzieć na pytanie jak wpływa chroniczne podawanie imipraminy bądź soli fizjologicznej na poziom białka CREB w hipokampie u zwierząt pozbawionych receptora GPR39.Przeprowadzone badania wykazały, że u zwierząt pozbawionych receptora cynkowego nastąpił istotny statystycznie spadek poziomu białka CREB. Podobne rezultaty obserwowano pomimo chronicznego podania imipraminy. Na podstawie przeprowadzonych badań można wnioskować, że uzyskana w badaniach redukcja poziomu CREB nawet po leczeniu przeciwdepresyjnym ma związek z brakiem obecności cynkowego receptora – GPR39. Wyniki te wskazują na bardzo ważną rolę receptora GPR39 w patofizjologii choroby depresyjnej i odpowiedzi terapeutycznej na leki o działaniu przeciwdepresyjnym.

Major depression is one of the most common mental disorders in the 21st century. According to WHO, almost 350 million people from all over the world suffer from that illness. Depression can cause insomnia, loss of appetite and weight, untreated is the leading cause of suicide. Commonly used antidepressants work after 2-3 weeks and produce many side effects. The etiology and pathogenesis of major depression are still poorly understood.Clinical studies indicate that people who are depressed have lower concentrations of zinc in their blood. In addition, there is evidence that clinical depression is accompanied by abnormal functions of the GPR39 receptor. Zinc was found to be a natural ligand of GPR39.GPR39 has high constitutive activity and can activate Gαq, and Gα 12/13 pathways. The GPR39 activation leads to CRE-dependent gene transcription. Post-mortem studies have shown that patients diagnosed with depression had decreased CREB and GPR39 protein levels in the brain.In the present study, we investigated if chronic administration of imipramine or sodium chloride can change levels of CREB protein in the hippocampus of GPR39 knockout mice.We found significantly decreased CREB protein levels in the hippocampus of GPR39 knockout mice. Similar results were observed despite the administration of imipramine.We can suppose that reduction in the level of CREB, even after antidepressant treatment, is associated with the lack of the GPR39 Zn2+-sensing receptor.The results indicate an important role of the GPR39 receptor in the pathophysiology of depression and antidepressant response.