Role of p53 in cancer treatment

Białko supresorowe p53 zostało odkryte ponad 30 lat temu. Wiadomo, że p53 określa grupę co najmniej 12 izoform, które mają masę cząsteczkową w zakresie od 28 do 53 kDa. Wszystkie białka p53 mają wielodomenową strukturę i mogą funkcjonować jako tak zwani "strażnicy genomu". Odgrywają one zasadniczą rolę w odpowiedzi na stres komórkowy, który może wyniknąć z uszkodzenia DNA, niedotlenienia oraz, co najważniejsze, z aktywacji onkogenów. Białko p53 aktywuje transkrypcje wielu genów i w ten sposób blokuje lub odblokowuje cykl komórkowy, indukuje apoptozę i odgrywa kluczową rolę w naprawie DNA. Ludzki gen Tp53 znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 17 (17p13.1). Mutacje punktowe w genie p53 są najczęstszymi zaburzeniami stwierdzonymi w ponad 50% ludzkich nowotworów, co wskazuje, że białko kodowane przez ten gen odgrywa ważną rolę w zapobieganiu powstawania nowotworów. Obecnie białko p53 stało się obiecującym celem w opracowywaniu strategii leczenia przeciwnowotworowego. Strategie te oparte są na przywróceniu funkcji białka p53 w komórkach nowotworowych oraz wprowadzeniu natywnej formy tego białka (wp53) do komórek nieprawidłowych. Terapia genowa opiera się na wykorzystaniu wp53 dostarczanego do komórek nowotworowych przez retrowirusowe i adenowirusowe wektory. Ponadto została stwierdzona duża liczba małych cząsteczek, które pośrednio lub bezpośerdnio aktywują białko p53 i mogą działać jako inhibitory kompleksu p53-MDM2.

Tumor suppressor p53, also known as p53, was identified over 30 years ago. Now it is established that p53 defines the group of at least 12 isoforms having a molecular weight in the range from 28 to 53 kDa. All of these p53 proteins have a multidomain structure and function as a so-called the ‘guardian of the genome’. They play fundamental role in the response to the cellular stress which may result from DNA damaged, hypoxia and, what is the most important, activation of oncogenes. p53 controls transcriptional functions of many genes and this is the way it blocks or unblocks the cell cycle, induces apoptosis and plays a key role in DNA repair and genomic stability. Human p53 gene is located on the short arm of chromosome 17 (17p13.1). A mutation or deletion of the p53 gene are the most frequent abnormalities found in above 50% of human tumors, indicating that p53 plays a crucial role in preventing cancer formation. Currently p53 tumor suppressor has become the most promising target for anticancer treatment strategies. These strategies are based on restoring p53 function in tumor cells, introduction wild-type p53 into p53 mutant cells, and gene therapy using wild-type p53 delivered by both retroviral and adenoviral vectors. Moreover, a number of small molecules that activate the p53 response directly or indirectly have been developed, of with the most advanced are the p53 mdm2 interaction inhibitors.