The study of the lipophilicity of some amic derivatives of 3-methyl-3-phenylpyrrolidine-2,5-dione

Celem pracy było zbadanie właściwości lipofilowych w grupie amidowych pochodnych kwasu 3-fenylo-3-metylopirolidyno-2,5-dionooctowego charakteryzujących się aktywnością w teście drgawek wywołanych prądem elektrycznym. We wstępie została przedstawiona krótka charakterystyka lipofilowości jako czynnika mającego znaczenie w projektowaniu nowych leków. Przedstawiono parametry, które ją opisują oraz sposoby ich obliczania, omówione zostały też metody wyznaczania lipofilowości, zarówno klasyczne jak i te najnowsze. Następnie dokonano przeglądu prac z ostatnich lat traktujących o badaniach właściwości lipofilowych w grupach związków wykazujących potencjalną lub udowodnioną aktywność w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.Część badawcza obejmowała badania lipofilowości wspomnianych wyżej związków. Zostały one przeprowadzone przy zastosowaniu chromatografii cienkowarstwowej z układem faz odwróconych (RP-TLC). Analizując zależność wielkości parametrów lipofilowości oraz struktury związków, ustalono, że podstawniki wprowadzone w położenie 2, 3, lub 4 pierścienia aromatycznego połączonego z piperazyną mają znaczny wpływ na wartości RM0. Najbardziej znacząco na wzrost lipofilowości wpływała obecność chloru lub grupy trifluorometylowej w tych pozycjach, natomiast jej największy spadek powodowała grupa metoksylowa. Na wzrost lub spadek lipofilowości wpływ miała także zamiana pierścienia fenylowego w pozycji -4 piperazyny innym układem.W kolejnym etapie obliczono wartości współczynników podziału przy użyciu programów komputerowych ChemDraw i Osiris. W wyniku badania zależności pomiędzy parametrami lipofilowości uzyskanymi w ten sposób oraz wyznaczonymi doświadczalnie otrzymano względnie wysokie współczynniki korelacji. Pozwala to na stwierdzenie, że wyżej wymienione programy stanowią dobre narzędzie do przewidywania właściwości hydro-liopofilowych. Ponadto, analizowano wpływ wielkości parametrów lipofilowości na aktywność przeciwdrgawkową badanych związków. Podjęto próbę znalezienia korelacji między tymi parametrami, jednak przeprowadzone testy statystyczne nie wykazały istotnych różnic w wartościach lipofilowości związków aktywnych i nieaktywnych.Drugą część pracy doświadczalnej stanowiły badania trwałości prowadzone w środowisku kwaśnym oraz w zasadowym. Zastosowano w tym celu roztwory kwasu solnego lub wodorotlenku sodu w różnych stężeniach. Zarówno w pierwszym, jak i drugim środowisku analizowane substancje, zgodnie z przewidywaniami, okazały się nietrwałe. Do hydrolizy wiązania amidowego dochodziło w większości przypadków już po 15 minutach.

The aim of this study was to investigate group of amic derivatives of 3-methyl-3-phenylpyrrolidine-2,5-dione which showed anticonvulsant activity in MES test.Compounds were evaluated for their lipophilicity (RM0) which was determined using Reversed-Phase Thin-Layer Chromatography (RP-TLC) with n propanol-Tris buffer or THF-Tris buffer mixtures as mobile phases. The partition coefficients were also calculated by computer programs (ChemDraw, Osiris) and compared with experimentally obtained RM0. It was found that lipophilicity is connected to structure of investigated compounds. The highest values of RM0 (2,46-2,75) were obtained for compounds with Cl, CF3 or cyclohexyl substituents, while it was decreased (RM0: 0,41 1,72) due to presence of hydroxyethyl or morpholin substituents.Also the lipophilicity – anticonvulsant activity relationship was investigated but no correlation was found. There was no difference between lipophilicity parameters in the group of active and non-active compounds.Beside lipophilicity studies, for all derivatives stability estimation was performed. As it was expected all compounds were characterized by low stability.