Central effects of new spirohydantoin derivatives with multireceptor mechanism of action

Leki przeciwpsychotyczne to jedna z ważniejszych grup preparatów stosowanych w psychiatrii i najważniejsza w leczeniu schizofrenii. Efektywność neuroleptyków nie jest jednak ograniczona jedynie do zaburzeń psychotycznych. Badania przedkliniczne i kliniczne pokazują, iż leki te posiadają właściwości przeciwdepresyjne oraz przeciwlękowe dzięki czemu mogą być one przydatne również u pacjentów z zaburzeniami nastroju, chorobą afektywną dwubiegunową, zespołami lękowymi oraz depresją lekooporną.Celem niniejszej pracy było określenie aktywności psychotropowej nowych pochodnych spirohydantoiny o wieloreceptorowym mechanizmie działania. Badaniu poddano trzy związki: 1-3, a ich efekty porównane zostały ze związkiem referencyjnym, którym był arypiprazol.W celu oznaczenia potencjalnej aktywności przeciwpsychotycznej przeprowadzony został test ruchliwości indukowanej MK-801 u myszy. Spośród testowanych związków, w badaniu tym aktywność wykazał jedynie związek 3 w dawce 0.625 mg/kg, obniżając ruchliwość o 71%. Arypiprazol obniżał badany parametr o 48%. Dodatkowo w celu wykluczenia wyników fałszywie pozytywnych dla substancji aktywnych w tym teście przeprowadzono badanie ich wpływu na ruchliwość spontaniczną myszy. W aktywnych „przeciwpsychotycznie” dawkach, związek 3 oraz arypiprazol nie wpływały na badany parametr, wykazując tym samym specyficzny efekt „przeciwpsychotyczny” u myszy.Następnie przeprowadzono kolejne testy behawioralne w celu zbadania potencjalnych właściwości przeciwdepresyjnych i przeciwlękowych związku 3. Do oceny aktywności przeciwdepresyjnej posłużył test wymuszonego pływania u myszy, w którym badany związek wykazał aktywność w dwóch dawkach – 5.0 oraz 10.0 mg/kg, skracając czas bezruchu myszy o odpowiednio 43% i 42%. Arypiprazol nie wykazał statystycznie istotnej aktywności w tym teście. Do zbadania aktywności przeciwlękowej użyto dwóch testów: testu czterech płytek u myszy oraz testu konfliktu wg Vogla u szczurów. W pierwszym badaniu związek 3 wykazał potencjalną aktywność przeciwlękową w dawkach 10.0 oraz 20.0 mg/kg, zwiększając liczbę przejść karanych prądem o odpowiednio 79% i 113%. W drugim badaniu ten sam związek był aktywny w dawce 10.0 mg/kg, zwiększając liczbę akceptowanych szoków elektrycznych o 86% w stosunku do kontroli. Arypiprazol wykazał istotne statystycznie działanie tylko w teście konfliktu wg Vogla, zwiększając badany parametr o 226%.Przeprowadzone badania potwierdziły potencjalną aktywność przeciwpsychotyczną związku 3 oraz jego właściwości przeciwdepresyjne i przeciwlękowe. Aktywność „przeciwpsychotyczna” badanego związku wynika z jego wysokiego powinowactwa i aktywności częściowo agonistycznej wobec receptorów dopaminowych D2 oraz aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT2A. Natomiast działanie antagonistyczne wobec receptorów 5-HT1A i/lub 5-HT7, a także 5-HT2A może być odpowiedzialne za działanie „przeciwdepresyjne” i/lub „przeciwlękowe” związku 3. Przeprowadzenie szerszych badań pozwoli na określenie dokładnego mechanizmu aktywności psychotropowej tego związku.

Antipsychotic drugs constitute an important group of agents used in psychiatry and the most important one in the treatment of schizophrenia. However neuroleptics’ efficiency is not limited only to psychiatric disorders. Preclinical and clinical studies show that these drugs have also antidepressant and anxiolytic properties and they can be also useful in patients with mood disorders, bipolar disease, anxiety disorders and for treatment resistant depression.The aim of this study was to determine psychotropic activity of new spirohydantoin derivatives with multireceptor mechanism of action. Three compounds were tested: 1-3, and the results were compared with a reference drug – aripiprazole.To determine antipsychotic-like activity MK-801-induced locomotor hyperactivity test in mice was performed. Out of all compounds tested in this study only a derivative 3, administered in one dose of 0.625 mg/kg, occurred to be active, decreasing locomotor activity by 71%. Aripiprazole decreased this parameter by 48%. In addition to exclude false positive results the spontaneous locomotor activity test in mice was used for compounds which were active in this study. In ‘antipsychotic’ doses compound 3 and aripiprazole did not affect locomotor activity showing their specific antipsychotic-like effect in mice.In order to investigate potential antidepressant and anxiolytic properties of compound 3 further behavioral tests were performed. Antidepressant activity was studied using the forced swim test in mice in which compound 3 was active in two doses, i.e. 5.0 and 10.0 mg/kg, decreasing mouse immobility time by 43% and 42%, respectively. Aripiprazole did not show statistically significant activity in that test. To investigate anxiolytic-like activity two models were used: the four-plate test in mice and the conflict drinking Vogel test in rats. In the first model, a compound 3 proved potential anxiolytic activity after administration in two doses, i.e. 10.0 and 20.0 mg/kg, increasing the number of punished crossings by 79% and 113%, respectively. In the second model, this compound was active in one dose of 10.0 mg/kg, increasing the number of accepted electric shocks by 86% comparing to control group. Aripiprazole showed statistically significant effects only in the conflict drinking Vogel test increasing analyzed parameter by 226%.Performed studies confirmed potential antipsychotic activity of compound 3 and its antidepressant and anxiolytic properties. Antipsychotic-like activity of the studied compound results from its high affinity and partial agonistic activity at D2-dopaminergic receptors and antagonistic activity toward 5-HT2A ones. On the other hand, antagonistic activity toward 5-HT1A and/or 5-HT7 receptors, and also 5-HT2A can be responsible for antidepressant- and/or anxiolytic-like activity of the compound 3. Further broader studies will allow to determine in details the mechanism of psychotropic activity of the tested compound.