Synthesis of selected building blocks useful in the search for biologically active compounds

W części teoretycznej pracy omówiono syntezy i reakcje azydków organicznych, które zaprezentowano na przykładzie otrzymywania handlowo dostępnych leków, bloków budulcowych do syntezy leków lub związków przejawiających aktywność biologiczną. Szczególną uwagę skupiono na roli azydków w reakcjach „click”, zwłaszcza w katalizowanej Cu (I) 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena (CuAAC, z ang. copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition). Przedstawiono również zastosowanie CuAAC w naukach farmaceutycznych m.in syntezie związków aktywnych farmakologicznie, w tym związków hybrydowych oraz jej rolę w poszukiwaniu i badaniu nowych leków.Celem niniejszej pracy było otrzymanie prostych azydków organicznych oraz przeprowadzenie dalszych modyfikacji wybranej, najciekawszej z farmakologicznego punktu widzenia struktury. Modyfikacje miały obejmować wprowadzenie pierścienia 1,2,3-triazolowego zawierającego różne podstawniki. Badania własne obejmowały syntezę azydo-pochodnych cykloheksanu oraz γ-butyrolaktonu. Otrzymany α-azydo-GBL stanowił substrat w reakcjach CuAAC z różnymi terminalnymi alkinami, gdzie jako układ katalityczny stosowano CuSO4/askorbinian sodu. Jeden z tak zsyntetyzowanych analogów AHL (z ang. acylhomoserine lactone), 3-(4-heksylo-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)dihydrofuran-2-on, posłużył jako związek modelowy w reakcjach z azydkiem sodu prowadzących do otwarcia pierścienia GBL i utworzenia α-podstawionych pochodnych kwasu 4-azydobutanowego. Przeprowadzenie kolejnej cykloaddycji z zastosowaniem różnych stężeń katalizatorów potwierdziło obecność grupy azydkowej w pozycji γ i skutkowało otrzymaniem bis-triazolu, związku nieobecnego do tej pory w literaturze. Czystość uzyskanych produktów badano metodą TLC w trzech układach rozwijających. Niektóre ze związków oczyszczano przez krystalizację lub z zastosowaniem metod chromatograficznych. Tożsamość związków potwierdzono wykonując analizę 1H NMR lub LC/MS.

The theoretical part of this study comprises a discussion of synthesis and reactions of organic azides, which have been presented on the example of the preparation of commercially available drugs, building blocks for the synthesis of drugs or bioactive compounds. Special emphasis has been put on the role of azides in click chemistry reactions, mainly in copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). It also presents application of CuAAC in pharmaceutical sciences, among others, the synthesis of pharmacologically active compounds, including multiple ligands and the role of CuAAC in drug discovery and development.The aim of this study was to obtain simple organic azides and carry out further modification of selected structure – the most interesting from a pharmacological viewpoint. The modifications included the introduction of 1,2,3-triazole ring, containing various substituents. Own researches comprise a synthesis of azide derivatives of cyclohexane and γ-butyrolactone. Obtained α-azido-γ-butylolactone provided a substrate in CuAAC reaction with varied terminal alkynes, where CuSO4/sodium ascorbate was employed as catalic system. One of synthesized acylhomoserine lactone (AHL) analogs, 3-(4-hexyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)oxolan-2-one, has been used as a model-based compound in the lactone’s ring opening reaction by sodium azide, leading to the establish of α-substitued γ-azidobutyric acid derivatives. Conducting subsequent cycloaddition with different concentration of catalyst, confirmed the presence of the azide group in γ-position and resulted in obtaining new bis-triazole compound. Purity of the obtained products have been examinated using method of thin layer chromatography in three developing systems. Some of the compounds have been purified by cristallization or chromatographic methods. The identity of compounds has been ascertained by hydrogen spectra analysis of proton magnetic resonance imaging (1H NMR) or liquid chromatography-mass spektrometry analysis (LC-MS).