Phosphodiesterases - the therapeutic target in search of drugs

Przedmiotem niniejszej pracy było zbadanie aktywności przeciwdepresyjnej oraz przeciwlękowej nowych arylopiperazynowych pochodnych teofiliny zsyntetyzowanych w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJ CM o symbolach AZ-803, AZ-806s, AZ-807 oraz AZ-832. W przeprowadzonych testach in vitro zbadano powinowactwo powyższych związków do fosfodiesterazy: PDE4B oraz PDE10A. Żadne z badanych substancji nie wykazało zdolności hamowania powyższych PDE. W badaniach radioreceptorowych in vitro substancje te wykazały pewne powinowactwo do receptora 5-HT1A (AZ-803 i AZ-832) oraz brak powinowactwa do receptora 5-HT7. Wydaje się, że istotną rolę w powinowactwie badanych struktur wobec poszczególnych podtypów receptorów serotoninergicznych odgrywa obecność i rodzaj podstawników w pierścieniu fenylowym oraz długość łańcucha alkilowego wiążącego układ teofiliny z ugrupowaniem piperydylopiperazynowym. Właściwości przeciwlękowe powyższych związków badano przy użyciu testu czterech płytek u myszy, natomiast do oceny aktywności przeciwdepresyjnej posłużył test wymuszonego pływania. Ich efekt porównano z zastosowanymi lekami referencyjnymi: diazepamem i imipraminą. Związki AZ-807 oraz AZ-806s wykazały specyficzne działanie przeciwdepresyjne, jak i przeciwlękowe w przeprowadzonych testach behawioralnych. Związki AZ-803 oraz AZ-832 nie wykazały aktywności farmakologicznej w przeprowadzonych testach. Związek AZ-807 ze względu na znaczną aktywność przeciwdepresyjną i przeciwlękową w przeprowadzonych testach behawioralnych wymaga przeprowadzenia dalszych poszerzonych badań pozwalających na wyjaśnienie jego dokładnego mechanizmu działania.

The object to this study was to investigate anxiolityc- and antidepressant-like activity of new derivatives of theophilline arylpiperazines marked by symbols AZ-803, AZ-806s, AZ-807 and AZ-832 synthesized in Department of Pharmaceutical Chemistry UJ CM. None of the testes derivatives of theophilline showed ability to inhibit the PDE4B and PDE10A in conducted in vitro tests. In radioreceptor binding assays in vitro, the investigated compounds shown some affinity for the 5-HT1A receptor (AZ-803 and AZ-832) and the lack of affinity for 5-HT7 receptor. It appears that type of substitution the phenyl ring and the alkyl chain length of theophilline binding piperydilpiperazine moiety plays an important role in affinity for 5-HT receptors. Anxiolytic-like properties of these compounds were tested using the four-plate test in mice, and to evaluate the antidepressant-like forced swim test was used. As reference compounds in diazepam and imipramine, respectively, were used. Compounds AZ-807 and AZ-806s showed specific antidepressant- and anxiolytic-like effects in conducted behavioral tests. Hence, compounds AZ-803 and AZ-832 showed no pharmacological activity in the carried out tests. The compound AZ-807 showed interesting and strong antidepressant- and anxiolytic-like activity in the carried out bahavioral tests. It requires further, expanded research in order to explain its exact mechanism of action.