Skuteczne projektowanie i synteza nowych antagonistów oddziaływań białek p53-MDM4.

Obecnie wiele grup badawczych prowadzi badania nad znalezieniem leku przeciwnowotworowego, który byłby bardziej skuteczny i bezpieczniejszy dla pacjenta. Jednym z kierunków takich badań jest blokowanie oddziaływań białek p53 i MDM4.Białko p53 jest fosfoproteiną jądrowa bezpośrednio zaangażowaną w regulację cyklu komórkowego, apoptozę, amplifikację genów, rekombinację DNA, segregację chromosomów. p53 jest czynnikiem kluczowym w prawie wszystkich typach ludzkich nowotworów a mutację genu TP53 kodującego białko p53 zidentyfikowano w 50% wszystkich znanych ludzkich nowotworów.MDM4 jest negatywnym regulatorem p53 i dlatego białko to jest uważany za czynnik onkogenny, dlatego powinien być celem dla terapii przeciwnowotworowej. Istnieje kilka metod prowadzących do zmniejszenia onkogennej roli MDM4.Pierwszą metodą jest zmniejszenie poziomu MDM4 powodującego osłabienie aktywności p53. Drugi zastosowanie małocząsteczkowych związków lub krótkich łańcuchów peptydowych, które mogłyby tworzyć kompleks z MDM4, zapobiegając łączeniu się p53 z MDM4. Takie działanie powinno przywrócić zdolność naprawczą p53. Głównym celem pracy była synteza czterech nowych potencjalnych inhibitorów p53-MDM4 oparty na strukturze 2-imidazolu. W wyniku przeprowadzonych badań uzyskano trzy nowe związki, będące pochodnymi 2-imidazolu, oraz potencjalnymi inhibitorami p53-MDM4.

Nowadays numerous research groups try to find drug, which would be more efficient and safer for patient in anticancer therapy. One of approaches is in the inhibition of p53-MDM4 protein-protein interaction. p53 is a nuclear phosphoprotein directly involved in regulation of cell-cycle, apoptosis, amplification of genes, recombination of DNA, segregation of chromosomes. p53 is the key factor in almost all types of human tumors and the mutation of TP53 gene encoding p53 was identified in 50% of all known human cancers.MDM4 is a negative regulator of p53 and that is why it is a carcinogen protein and it should be a target for anticancer therapy. There are some approaches leading to reducing oncogenic role of MDM4. The first method is decreasing MDM4 level resulting with increasing of p53 activity to weaken ability of MDMX carcinogenicity. The second use small, designed molecules, or small peptides which would make complex with MDMX, preventing p53 from connecting with MDM4. It should restore p53 ability to cell cycle arrest or apoptosis.The main purpose of this work was synthesis of four new potential inhibitors of p53-MDM4 based on 2-imidasoline. As the result of research three new derivatives of 2-imidasole were synthesized. They are potential inhibitors of p53-MDM4 interaction.