Microsomal metabolism of zolpidem and its derivatives

Celem pracy były badania nad biotransformacją zolpidemu i jego pochodnych, w których jedna lub dwie grupy metylowe zostały podstawione atomem fluoru (zw. Z1 i Z2). Do badań biotransformacyjnych przeprowadzonych in vitro wykorzystano model mikrosomów ludzkich i mysich. Do badania postępów zachodzących reakcji biotransformacyjnych, a następnie do ustalenia struktury utworzonych metabolitów wykorzystano technikę LC-MS/MS. Na podstawie analizy widm LC-MS/MS wykazano, że tytułowe związki ulegają metabolizmowi po 1–godzinnej inkubacji z enzymami mikrosomalnymi. Dowiedziono, że zamiana tylko dwóch ugrupowań metylowych na atomy fluoru w strukturze zolpidemu skutecznie hamuje metabolizm. Na podstawie przeprowadzonych badań biotransformacji nie stwierdzono różnic międzygatunkowych przy powstawaniu metabolitów zolpidemu i jego pochodnych.

The aim of the study was to investigate the biotransformation of zolpidem and its derivatives in which one or two methyl groups have been substituted by fluorine atom (Z1 and Z2). In vitro biotransformation studies two different models of microsomes derived from human beings and mice have been used. LC-MS/MS technique has been applied in order to analyze the progress of biotransformation reactions, and then to establish the structure of formed metabolites. It has been indicated on the base of the analysis of the LC-MS/MS spectra that the compounds are metabolized after incubation time of 60 minutes. It has been proved that the substitution of two methyl groups with fluorine atoms in the structure of zolpidem inhibits effectively its metabolism. Substitution of one of them only is not sufficiently effective. No interspecies’ differences have been discovered in the experiment.