Synthesis new 7-aminoalkyl derivatives of purine-2,6-dione with potential psychotropic activity

W części wstępnej niniejszej pracy scharakteryzowano fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów i ich rolę w organizmie. Opisano szczegółowy podział izoenzymów PDEs i ich inhibitory enzymatyczne oraz przedstawiono badania nad zastosowaniem inhibitorów PDE-10 i PDE-4 w leczeniu schizofrenii i innych schorzeń OUN.Mając na uwadze wcześniejsze wyniki badań chemiczno-farmakologicznych w grupie arylopiperazynoalkilowych pochodnych teofiliny prowadzące do uzyskania silnych ligandów receptorów serotoninowych., postanowiono kontynuować badania w aktywnej grupie połączeń. Celem pracy własnej było zaprojektowanie i synteza potencjalnych ligandów receptorów serotoninowych w grupie 7-aminoalkilo-1,3-dimetylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dionów z podstawnikiem etoksylowym lub piperydynowym w położeniu 8 o charakterze hydrofobowym i akceptorowym w tworzeniu wiązań wodorowych jako potencjalnych ligandów receptorów serotoninowych. Modyfikowano fragment arylopiperazyny otrzymując pochodne 1-(2-hydroksyfenylo)-piperazyny, 1-(4-chlorofenylo)piperazyny, 4’-(1-piperazynylo)fenylo)acetofenou, 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny oraz perhydroizochinoliny. Otrzymano 7 nowych związków pośrednich (2 - 5 i 19 - 21) oraz 15 nowych związków finalnych w postaci wolnych zasad (6 – 17 i 22 – 24 ).Tożsamość zsyntetyzowanych nowych związków potwierdzono wynikami analizy spektralnej 1H-NMR oraz LC/MS. Otrzymane nowe pochodne zostały przekazane do badań powinowactwa do receptorów serotoninowych metodą radioizotopową in vitro.

In the theoretical part of this paper the cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in organism were characterized. The overview of phosphodiesterases superfamily, their inhibitors and role PDE-10 and PDE-4 inhibitors in treatment of schizophrenia and other CSN diseases were detailed described. It was decided to continue research in the group of active connections for serotonin receptors ligands during to earlier chemic-pharmacological studies in the group of arylpiperazinalkyl derivatives of theophylline. The aim of this research was continuation of looking for the potential serotonin receptors ligands in group of 7-aminoalkylo-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives with ethoxyl or piperidine substitution in position 8 with hydrophobic and acceptor character in the formation of hydrogen bonds as a potential serotonin receptors ligands. The arylpiperazin part was modificated to obtain a 1-(2-hydroxyphenyl)-piperazine, 1-(4-chlorphenyl)piperazine, 4’-(1-piperazin)-phenyl)-acetophenone, 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroizoquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroizoquinoline oraz decahydroizoquinoline derivates. Seven new intermediate (2-5 and 19-21) and fifteen final (6 – 17 i 22 – 24 ) derivates were synthetized.Identity of new derivates was confirmed by the results of spectroscopic analysis 1H-NMR and LC/MS.New derivatives which were made were given to research affinity to the serotonin receptors by radioizotopic method in vitro.