Synthesis of new piperazynamides acid pyrrolidine-2 ,5-dionoacetic with potential central nervous system

Prezentowana praca składa się z dwóch części. W pierwszej przedstawiono obecnie stosowane leki przeciwpadaczkowe, a także leki będące w różnych etapach badań klinicznych. Ponadto opisane zostały ich mechanizmy działania jak również nowe cele molekularne dla związków o potencjalnej aktywności przeciwdrgawkowej. Zgodnie z celem pracy, jako związki o potencjalnym działaniu przeciwdrgawkowym otrzymano nowe pochodne piperazynamidów kwasu 3-metylo-pirolidyno-2,5-dionooctowego. Druga część pracy obejmuje opis syntezy wspomnianych piperazynamidów. Jako substratów użyto kwasu 2-metylobursztynowego i 2-aminooctowego. Syntezę prowadzono kilkuetapowo. W pierwszym etapie w wyniku reakcji kwasu 2-metylobursztynowego z kwasem 2-aminooctowym otrzymano kwas 3-metylo-pirolidyno-2,5-dionooctowy, który stanowił substrat do syntezy amidów. Jako amin do tworzenia wiązania amidowego użyto pochodnych arylopiperazyny jak również pochodnych piperazyny zawierających w położeniu-4 grupę metylową, 2-hydroksy-etylową, benzylową, pierścień cykloheksanu lub pirymidyny. W końcowym etapie badań 4-podstawiona piperazyna zastąpiona została morfoliną. Reakcja przebiegała w DMF przy udziale N,N-karbonylodiimidazolu jako czynnika aktywującego grupę karbonylową. Tożsamość otrzymanych związków (1-11) potwierdzono analizą elementarną i badaniem widm 1H-NMR. Wszystkie otrzymane pochodne zostały przekazane do wstępnych badań farmakologicznych w celu zbadania ich aktywności przeciwdrgawkowej do Katedry Farmakodynamiki Wydziału Farmaceutycznego CMUJ.

The present work consists of two parts. The first presents the currently used anti-epileptic drugs and drugs that are in various stages of clinical trials. Furthermore, they are described as well as the mechanisms of action of new molecular targets for compounds of potential anticonvulsant activity. In accordance with the purpose of the work, as compounds with potentially novel anticonvulsant obtained piperazine amides of 3-methyl-pyrrolidine-2 ,5-dionoacetic acid. The second part includes a description of the synthesis of piperazine amides. As substrates were used 2-methylsuccinic acid and 2-hydrochloride. The synthesis was carried out in stages. In the first step the reaction of 2-methylsuccinic acid 2-aminoacetic afford 3-methyl-pyrrolidine-2 ,5-dionoacetic, which was a substrate for the synthesis of amides. As the amine to form an amide bond derivatives were used arylpiperazines and piperazine derivatives containing a 4-position methyl group, 2-hydroxy-ethyl, benzyl, cyclohexane or pyrimidine ring. In the final stage of the study of 4-substituted piperazine was replaced with morpholine. The reaction was carried out in DMF with the participation of N, N-carbonyldiimidazole as the carbonyl activating agent. The identity of the obtained compounds (1-11) confirmed the elemental analysis and testing of 1H-NMR spectra. All derivatives obtained were submitted to preliminary pharmacological studies to investigate the anticonvulsant activity to the Department of Pharmacodynamics, Faculty of Pharmacy, Jagiellonian University Medical College.