The cellular mechanism of orexin action on neuronal activity of mammalian central nervous system

Oreksyna A oraz oreksyna B są nowoodkrytymi neuropeptydami o plejotropowym działaniu w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. Łączą się z receptorami oreksynowymi: 1 i 2, które należą do rodziny receptorów metabotropowych związanych z białkiem G. Neurony oreksynergiczne można odnaleźć w okolicy bocznego podwzgórza (ang. lateral hypothalamic area) i zarówno położenie tych neuronów, jak i sama struktura aminokwasowa oreksyn są bardzo konserwatywne w obrębie wielu gatunków kręgowców. Układ oreksynergiczny, rozlegle unerwiający prawie cały mózg, jest uważany za nadrzędny układ niespecyficzny mózgowia, a jego podstawową funkcją jest wzbudzenie (ang. arousal) wielu struktur ośrodkowego układu nerwowego ssaków. Fizjologiczną rolą oreksyn jest ponadto regulacja pobierania pokarmu, zegara biologicznego, kontrola snu i czuwania, czy modulacja pracy układu autonomicznego. Patologie układu oreksynergicznego prowadzą do choroby zwanej narkolepsją i katapleksją oraz do zaburzeń motywacji. Molekularny mechanizm działania oreksyn różni się w zależności od struktury docelowej, a jego efektem neurofizjologicznym jest depolaryzacja lub zwiększenie pobudliwości docelowej komórki. Główną ścieżką sygnalizacji wewnątrzkomórkowej aktywowaną przez oreksyny jest szlak: białko G - fosfolipaza C - kinaza białkowa C. Efektem jego aktywacji jest oddziaływanie na wiele kanałów jonowych w błonie komórkowej, takich jak: kanały potasowe (w tym kanały prostownicze zależne od białka G), kanały wapniowe zależne od napięcia, wymiennik sodowo-wapniowy, czy niespecyficzne kanały kationowe, w tym kanały z rodziny TRP oraz kanały jonowe aktywowane hyperpolaryzacją i bramkowane cyklicznymi nukleotydami.

Orexin A and orexin B are two newly discovered neuropeptides with pleiotropic function in mammalian central nervous system. They activate two G-protein coupled receptors: orexin receptor 1 and 2. Orexinergic neurons were found in lateral hypothalamic area and both localisation and aminoacids sequence are very conservative among many vertebrates species. Orexinergic system, densely innervating various structures among whole brain, is believed to be the major nonspecific system, whose main function is arousal. Furthermore, its physiological role is the regulation of food intake, controlling sleep and wake states and modulating many autonomic functions. Pathologies of orexinergic systems lead to the disease called narcolepsy and cataplexy, or to motivation disorders. Molecular mechanism varies depending on the brain structure, although the effect of the modulation is either depolarisation or increasing the neuronal excitability. The main intracellular signalisation pathway, involved in orexins modulation, is connected with G protein – phospholipase C – protein kinase C activation. As the effect of this activation, these neuropetides can modulate many ionic channels placed in cellular membrane, as: potassium channels (including G-protein dependent inward rectifier channels), voltage-dependent calcium channels, sodium-calcium exchanger, or nonspecific cationic channels, like TRPC channels and hyperpolarisation-activated cyclic nucleotides-gated channels.