Tworzenie antagonistów MDM4 w oparciu o Orru 3-CR

Każda komórka w ludzkim ciele ma swój mechanizm bezpieczeństwa przeciwko potencjalnym mutacjom. Na szczycie tego mechanizmu stoi białko p53, które skanuje DNA w poszukiwaniu uszkodzeń. W przypadku wykrycia nieprawidłowości uruchamiana jest kaskada reakcji, która prowadzi do nekrozy, apoptozy lub aresztu komórkowego. Komórki z mutacjami wpływającymi na ten mechanizm mają potencjał wywołać nowotwór. Istnieje wiele zmian w genach, które są w stanie osłabić działanie p53 – zarówno wpływając na jego ekspresję, jak i nasilając jego negatywną regulację. W drugim przypadku powodowana jest nadekspresja dwóch białek – MDM2 i/lub MDM4/MDMX – wiążących i wyłączających p53. Antagoniści tych makromolekuł mogą stanowić podstawę skutecznej terapii celowanej. Celem tego projektu jest opracowanie cząsteczki, która wykazałaby duże powinowactwo do MDM4. W tym celu zaplanowano stworzenie biblioteki 1,4,5-podstawionych imidazolin jako kandydatów na potencjalnych antagonistów. Wszystkie te związki mają być otrzymane metodą Orru 3-CR. Jest to wielocząsteczkowa reakcja aldehydu, pierwszorzędowej aminy i α-kwasowego izocyjanku. Dwa z substratów – 6-chloro-3-formylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu oraz 2-izocyjano-2-fenylooctan metylu – zostały zsyntezowane w ramach i na potrzeby tego projektu oraz wykorzystano wachlarz handlowo dostępnych amin.

Each cell in human body has its own safety mechanism against potential mutations. At the top of this mechanism is the p53 protein which scans the DNA in search for damage. Once abnormality is detected, a cascade of reactions is initiated that leads to apoptosis, necrosis or cellular arrest. Cells with mutations that affect this mechanism have potential to cause cancer. There is a variety of changes in the genome that can disrupt the work of p53 – either directly impacting its expression or turning up its negative regulation. In the second case two proteins – MDM2 and/or MDM4/MDMX – bind to and disable p53. Antagonists of MDM2/4 should make for an effective targeted therapy against cancer. The aim of this project is to develop chemical compounds that would show affinity towards MDM4. For this purpose a small library of 1,4,5-substituted imidazolines was planned to be synthesized. All of these molecules were to be obtained from an Orru 3-CR reaction. This is a multicomponent reaction of aldehyde, primary amine, and α-acidic isocyanide. Two of the precursors – the ethyl 6-chloro-3-formyl-1H-indole-2-carboxylate and methyl 2-isocyano-2-phenylacetate – have been synthesized during this project.