Mouse models in male infertility research

Płodność męska zależy od drożności nasieniowodów oraz prawidłowego przebiegu spermatogenezy i reakcji seksualnych. Wśród par, które nie mogą uzyskać potomstwa, za brak poczęcia w 45-50% odpowiadają mężczyźni, a u ponad ⅓ z nich lekarze nie mogą stwierdzić przyczyny niepłodności. Do najczęściej występujących chorób o podłożu genetycznym, związanych z utratą zdolności reprodukcyjnych należą: Zespół Klinefeltera, mikrodelecje chromosomu Y, wrodzony obustronny brak nasieniowodów (CBAVD) oraz Zespół Kallmanna.Postęp w badaniach niepłodności idiopatycznej osiągnięto dzięki produkcji zmutowanych myszy takimi metodami jak: mutageneza indukowana, gene trap, knockout, knock-in, czy transgeneza. Otrzymane mysie modele przyczyniły się do identyfikacji i charakteryzacji wielu genów, np. odpowiedzialną za niepłodność mutację w genie Capza3 odkryto dzięki mutagenezie indukowanej. Efekt mutacji punktowej w genie Esr1 zbadano stosując metodę knock-in natomiast technika gene trap przyczyniła się do określenia funkcji m. in. genu Tekt2. Jednak techniką wykorzystywaną najczęściej jest knockout genowy i to dzięki niej scharakteryzowano fizjologiczną rolę większości genów związanych z męską płodnością. Przykładem mogą być mysie nokauty genów Tnp2, Acr, Hist1h1a, Hist1h1t, Klhl10, czy Kiss1r. Co więcej, pełniejsze zrozumienie fizjologicznej funkcji danego genu osiągnięto np. dzięki transgenicznym myszom z nadekspresją genu Gdnf. Aby zbadać synergistyczne działanie białek ważnych dla spermatogenezy i zapłodnienia, można także tworzyć linie z wielokrotnym nokautem, otrzymując wówczas osobniki z kilkoma nieaktywnymi genami. Przykładem takiego podejścia może być produkcja dwóch linii myszy, pozbawionych genów Tnp2 i Acr oraz w jednym przypadku także Hist1h1a, a w drugim Hist1h1t.Kolejnym krokiem w badaniach męskiej reprodukcji jest wykorzystanie wiedzy jakiej dostarczają nam mysie modele w diagnozie i terapii niepłodności. U niektórych pacjentów obarczonych tym problemem zidentyfikowano mutacje w genach będących homologami mysich genów m. in. Capza3, Tekt2, Tnp2, Klhl10 czy Kiss1r. Dlatego też badania prowadzone na myszach dają nadzieję na odkrycie dotąd nieznanych przyczyn męskiej niepłodności, a także poprawę istniejących metod diagnozy i leczenia.

Male fertility depends on the patency of vas deferens, correctly occuring spermatogenesis and normal sexual reactions. Among couples, who can not have offspring, men are responsible for the lack of pregnancy in 45-50% and in more than one third of them the cause of infertility can not be determined. The most common diseases, with genetic background, associated with the loss of reproductive capacity are Klinefelter’s syndrome, Y chromosome microdeletions, congenital bilateral absence of the vas deferens (CAVD) and Kallmann’s syndrome.Progress in the research of idiopathic infertility has been achieved due to the production of mutant mice by following methods: chemical-induced mutagenesis, gene trap, knockout, knock-in and transgenesis. Generated mouse models contributed to the identification and characterization of many genes, e. g. mutation in Capza3, responsible for male infertility, was discovered by chemical-induced mutagenesis. The effect of a point mutation in the gene Esr1 was examined using the knock-in method while gene trap helped to define the function, among others of the Tekt2 gene. However, knockout is the most often used technique and physiological role of most genes involved in male fertility was characterized by this studies. Examples include knockout mice for Tnp2, Acr, Hist1h1a, Hist1h1t, Klhl10 and Kiss1r genes. What is more, a better understanding of the physiological function of the gene was achieved for instance by transgenic mice overexpressing the Gdnf gene. To examine the synergistic effects of proteins important for spermatogenesis and fertilization, we can also produce lines with more than one knockout which means that we generate mice with several inactive genes. The example of this approach can be production of two lines of triple null mice of Tnp2 and Acr genes and also Hist1h1a in one case and Hist1h1t in another.The following step is the use of information obtained in studies of mice in the diagnosis and treatment of human infertility. Several mutations in mice homologous genes were identified in infertile patients as for example: Capza3, Tekt2, Tnp2, Klhl10 and Kiss1r. Therefore, studies in mice give us hope for the discovery of previously unknown causes of male infertility, as well as the improvement of existing methods of infertility diagnosis and treatment.