New 2-(1,3-dioxooctahydro- 2H - isoindol - 2 yl) propanamides and butanamides with potential anticonvulsant properties.

Wprowadzenie niniejszej pracy magisterskiej poświęcono omówieniu nowych celów molekularnych dla substancji o aktywności przeciwdrgawkowej. W opisie uwzględniono zarówno leki przeciwpadaczkowe I, II, i III generacji, a także związki otrzymane w badaniach nad poszukiwaniem nowych substancji do terapii padaczki.W badaniach własnych, mając na uwadzę ważną rolę fragmentu imidowego dla aktywności przeciwdrgawkowej, kontynuowano systematyczne prace realizowane w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJ CM, ktorych celem jest poszukiwanie nowych substancji, skutecznych w różnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, wśród pochodnych pirolidyno-2,5-dionu.Realizując założenia niniejszej pracy, przeprowadzono syntezę dwóch serii pochodnych, posiadających w swojej strukturze fragment heksahydro-1H-izoindolo-1,3-dionu połączony z różnie podstawionym ugrupowaniem propionamidowym lub butanamidowym.W wyniku przeprowadzonych badań chemicznych otrzymano bibliotekę 26 amidowych pochodnych kwasu 2-(1,3-dioksooktahydro-2H-izoindolo-2-ylo)-propanowego lub 2-(1,3-dioksooktahydro-2H-izoindolo-2-ylo)-butanowego.Synteza przebiegała dwuetapowo. Pierwszy etap polegał na otrzymaniu odpowiednich kwasów (kwasu 2-(1,3-dioksooktahydro-2H-izoindolo-2-ylo)-propanowego oraz kwasu 2-(1,3-dioksooktahydro-2H-izoindolo-2-ylo)-butanowego), które następnie poddano reakcji amidowania z odpowiednimi aminami drugorzędowymi po wcześniejszej aktywacji grupy karboksylowej za pomocą karbonylodiimidazolu. Związki finalne zostaną przekazane do wstępnych badań farmakologicznych, które będą przeprowadzone w Narodowym Instytucie Zdrowia w Rockville (USA) w ramach amerykańskiego programu poszukiwania nowych leków przeciwpadaczkowych (Antiepileptic Drug Development Program).

In the introduction the new molecular targets for substances with antiepileptic activity have been discussed. The anticonvulsant drugs of 1st, 2nd and 3rd generation and also compounds obtained in studies of searching the new substances for the therapy of epilepsy have been described.Taking into consideration, the important role of imid fragment for antiepileptic activity, the systematic research realized in the Department of Pharmaceutical Chemistry UJ CM, aimed at searching for new substances effective in different models of animal epilepsy among the derivatives of pyrrolidine-2,5-dion, have been continued. Realizing the assumptions of this research, the synthesis of two series of derivatives, containing in their structure, the fragment of hexahydro-1H-isoindol-1,3-dion with propioniamid or butanamid group were accomplished. The library of 26 derivatives of 2-(1,3-dioxooctahydro-2H-isoindol-2-yl)-propionic acid or 2-(1,3-dioxooctahydro-2H-isoindol-2-yl)-butyric acid was obtained. The synthesis had two stages. In the first stage the appropriate carboxylic acids were obtained. In the second stage the coupling reaction of the above intermediates with given secondary amines in the presence of carbonyldiimidazole yielded in final compounds. The final products will be transferred to preliminary screening, performed in the National Institute of Health in Rockville (USA) within the Antiepileptic Drug Development Program.