The MCPIP1 induction in innate immunity

Receptory typu Toll-like (TLRs) są zaangażowane w odpowiedź komórki na molekularne wzorce patogenności (PAMPs) i łączą ze sobą odpowiedź nieswoistą z odpowiedzią swoistą organizmu. Aktywacja TLRs bezpośrednio indukuje powstawanie cytokin prozapalnych oraz chemokin i równocześnie stymuluje dojrzewanie komórek profesjonalnie prezentujących antygen, co w konsekwencji prowadzi do uruchomienia odpowiedzi swoistej. TLRs mają zdolność rozpoznawania antygenów pochodzących od bakterii, grzybów i wirusów, a w niektórych przypadkach również endogennych składników komórkowych, jak kwas hialuronowy. Aktywacja TLRs przez ich agonistów inicjuje kilka różnych kaskad przekazu sygnału. Promuje również fagocytozę patogenów, co pozwala na ich unieszkodliwienie, ewentualnie strawienie i prezentację pochodzących od nich cząstek, komórkom swoistej odpowiedzi immunologicznej. Po aktywacji szlaków wewnątrzkomórkowych biegnących od TLRs dochodzi do produkcji cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, TNFα oraz IFNγ, a także innych molekuł efektorowych. Jedną z nich jest białko MCPIP1, zaangażowane w negatywną regulację odpowiedzi komórki na stan zapalny. Jako RNAza może ono wpływać na okres półtrwania transkryptów dla cytokin oraz dla samego siebie. Oprócz tego MCPIP1 jest czynnikiem transkrypcyjnym i deubikwitynazą, co pozwala mu na szerokie spektrum działania, w zależności od typu tkanki oraz stanu organizmu. Dodatkowo MCPIP1 może być rozpatrywany jako jeden z czynników, który ma zabezpieczać organizm przed rozległymi zniszczeniami tkanki podczas infekcji poprzez regulację poziomu produkowanych cytokin prozapalnych, a także promowanie indukcji apoptozy zakażonych komórek. Celem przeprowadzonych badań była ocena zależności pomiędzy aktywacją receptorów TLRs, a indukcją genu MCPIP1 w komórkach hMDMs. W niniejszej pracy wykazano, że stosowane ligandy TLRs indukują ekspresję mRNA dla MCPIP1 w pierwotnych makrofagach ludzkich. Wyjątek stanowi CpG, agonista receptora TLR 9, w przypadku którego nie zaobserwowano wzrostu na poziomie transkryptu. Kolejne doświadczenia potwierdziły, że żywe patogeny – nośniki ligandów dla TLRs, również podnoszą poziom transkryptu MCPIP1. Podsumowując, otrzymane wyniki wskazują na rolę białka MCPIP1 jako czułego sensora aktywacji odpowiedzi immunologicznej przez receptory TLRs.

Toll like receptors are engaged in cell response to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), playing the role of adapters between innate and adaptive immune response. The activation of TLRs directly induces inflammatory cytokines and chemokines secretion, simultaneously with antigen presenting cells maturation, which together results in adaptive immune response mobilization. TLRs recognize bacteria, fungus and viruses antigens, as well as endogenous host cell compounds e.g. hyaluronic acid. The activation of intracellular pathways via TLRs leads to inflammatory cytokines secretion, like IL-6, TNFα and IFNγ as well as other effectors’ molecules. One of them is monocyte chemotactic protein-induced protein 1 (MCPIP1), identified as a negative regulator of the cell response to inflammation. It was shown that MCPIP1 acts as negative regulator of inflammatory state exerting an RNase activity, since its influence the half-life of some cytokines transcripts (IL-6, IL-1). Furthermore, deubiquitinase activity of MCPIP1 plays a role in NF-κB activation pathway. Apart from involvement in inflammation, MCPIP1 is also engaged in the regulation of apoptosis, angiogenesis, adipogenesis, biogenesis and activation of microRNA.The aim of the present study was to evaluate the influence of TLRs activation on MCPIP1 gene expression in primary human macrophages (hMDMs). It was demonstrated, that all TLRs ligands, playing independently, can induce MCPIP1 mRNA expression in hMDMs. The exception was CpG-DNA, the agonist of TLR 9, where up-regulation of transcript level was not observed. Above results were confirmed during macrophages infection with live pathogens, which are the natural carriers of TLRs ligands. In summary, our results clearly indicate that MCPIP1 is a potent sensor involved in TLR-dependent activation pathway of the innate immune system.