Mimikra molekularna na poziomie epitopów rozpoznawanych przez limfocyty T w inicjacji odpowiedzi autoimmunologicznej w toczniu rumieniowatym układowym.

Toczeń rumieniowaty układowy jest złożoną chorobą autoimmunologiczną dotykającą wiele tkanek i narządów, takich jak skóra, nerki, płuca, serce. Charakterystyczną cechą tocznia jest obecność przeciwciał skierowanych przeciwko białkom własnego organizmu. Depozycja autoprzeciwciał w nerkach często prowadzi do ich uszkodzenia, co stanowi główną komplikację w tej chorobie. Aktywacja autoreaktywnych limfocytów T i ich interakcja z limfocytami B jest podstawą w generowaniu autoprzeciwciał. Nasze badania sugerują, iż molekularna mimikra pomiędzy peptydami pochodzącymi z ludzkiej mikroflory i własnymi antygenami, zaangażowana jest w aktywację autoreaktywnych limfocytów T w toczniu. Aby zweryfikować naszą hipotezę, wybraliśmy białko Ro60 jako modelowy antygen i myszy transgeniczne HLA-DR3 jako model zwierzęcy. Autoprzeciwciała skierowane przeciwko Ro60 są głównym komponentem repertuaru autoprzeciwciał w toczniu, natomiast HLA-DR3 to najwyższy genetyczny czynnik ryzyka predysponujący do tej choroby. Wykorzystując informacje na temat trzech epitopów obecnych na Ro60 i kluczowych dla aktywacji aminokwasów w tych epitopach, stworzyliśmy wzorzec, na podstawie którego przeprowadzone zostały poszukiwania peptydów stanowiących mimikrę. Peptydy te zostały zsyntetyzowane, a następnie przetestowane w kierunku ich zdolności do aktywacji hybryd limfocytów T skierowanych przeciwko Ro60. Peptydy będące w stanie zaktywować hybrydy zostały użyte do immunizacji myszy transgenicznych HLA-DR3 w celu analizy odpowiedzi autoimmunologicznej.Zidentyfikowaliśmy tysiące peptydów wykazujących mimikrę do Ro60. Duża część peptydów pochodzących z mikroorganizmów naturalnie występujących w jamie ustnej, jelitach, skórze człowieka była zdolna aktywować limfocyty T skierowane przeciwko Ro60. Odkryliśmy także, że jeden z peptydów wykazujących mimikrę do Ro60 jest w stanie zaindukować odpowiedź immunologiczną przeciwko białku La (zasocjowanemu z białkiem Ro60) w myszach transgenicznych HLA-DR3. Obecnie testujemy zdolność aktywacji hybryd limfocytów T i indukcji odpowiedzi immunologicznej przeciwko Ro60 i La przez całe białko, z którego pochodzi peptyd wykazujący mimikrę.Nasze badania sugerują, iż lifmocyty T skierowane przeciwko Ro60 mogą być aktywowane przez ekspozycję na peptydy pochodzące z różnych organizmów obecnych w ludzkiej florze bakteryjnej. Interakcja tych limfocytów T z autoreaktywnymi limfocytami B może zaindukować produkcje autoprzeciwciał. Przypuszczamy zatem, iż u pacjentów z toczniem, powtórzona ekspozycja na różne mikroogranizmy przez dłuższy czas może zainicjować odpowiedź autoimmunologiczną.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex autoimmune disorder affecting multiple organs such as skin, kidneys, lungs and heart. Presence of autoantibodies reactive against multiple cellular proteins is a characteristic feature of SLE. Autoantibody deposition in the kidneys, often leads to their failure and is a major complication of SLE. Activation of autoreactive T cells and their interaction with B cells is a hallmark in the generation of autoantibodies. This study investigates the hypothesis that molecular mimicry between peptides originating from the human microbiome and self-antigens is involved in the activation of T cells reactive with lupus associated autoantigens.To investigate our hypothesis, we chose Ro60 protein as a model antigen and HLA-DR3 transgenic mice as an animal model. Autoantibodies to Ro60 are a major component of the autoantibody repertoire in SLE patients and HLA-DR3 is the highest genetic risk factor for SLE. Using information about three T cell epitopes on Ro60 and critical amino acids within those regions, pattern search analysis was carried out and several candidate peptides short listed. Synthetic peptides were obtained and tested for their ability to activate Ro60 reactive T cell hybridomas. Selected peptides were used to immunize HLA-DR3 transgenic mice and induction of antibody responses analyzed. We have identified hundreds of putative mimicry peptides. Several peptides originating from microbes residing in the human oral cavity, gut and skin were able to activate Ro60 reactive T cell hybridomas. We have also found that a mimicry peptide was able to induce immune response in HLA-DR3 transgenic mice against the peptide as well as La protein (which is associated with Ro60). The ability of whole protein to activate T cell hybridomas and induce anti-La and anti-Ro60 immune response in HLA-DR3 transgenic mice is being investigated.Our data suggests that T cells reactive against Ro60 can be activated by exposure to multiple peptides originating from different microbes that are present in the human microbiome. Interaction of these T cells with autoreactive B cells can induce autoantibodies. Thus, we would like to suggest that in some lupus patients, repeated exposure to different microbes over a long period of time can initiate autoimmune responses.