Influence of silencing ADAM17 gene on release TNFα and NO in macrophages.

Function and activity of many proteins, produced by the cells, are controlled by process called limited proteolisis. TACE, also known as ADAM17, is one of the best characterized convertase responsible for shedding of many membrane proteins, including various growth factors, cytokines and adhesion molecules. The level of the ADAM17 expression and other enzymes responsible for this process, modulates response of the cells, that are exposed to inflammatory mediators. TNFα is the most important substrate of ADAM17 and it is responsible for initiation and progression of immune response. Tumor necrosis factor alpha plays also a crucial role in the pathogenesis of immune-mediated inflammatory diseases. Many different experiments show, that TNFα has an influence on tumor progression. Inflammatory substances, like cytokines and microbial endotoxin, induce the iNOS expression, which produces high level of sustained NO. This molecule is important as a toxic defense factor against infectious organisms.

Ograniczona proteoliza jest jednym ze sposobów kontroli funkcji i aktywności białek produkowanych przez komórki. Metaloproteaza ADAM17 jest najlepiej scharakteryzowaną konwertazą uczestniczącą w ograniczonej proteolizie szeregu białek błonowych, w tym cytokin, czynników wzrostowych i białek adhezyjnych. Poziom ekspresji ADAM17 i innych enzymów, odpowiedzialnych za proces proteolizy, znacząco wpływa na odpowiedź komórki na różnorodne czynniki, np. mediatory reakcji zapalnej. Jednym z nich jest najważniejszy substrat białka ADAM17 – TNFα, będący główną cytokiną prozapalną, konieczną do rozpoczęcia i istotną w przebiegu odpowiedzi immunologicznej. Nadmierna i niekontrolowana ekspresja TNFα może prowadzić do szeregu patologii min. rozwoju przewlekłych stanów zapalnych czy sprzyjać progresji nowotworów. Reakcja zapalna prowadzi do aktywacji indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), a produkowany przez nią NO, będący efektorową cząsteczką wrodzonego układu odpornościowego, hamuje rozwój patogenów, ale w stanach niekontrolowanej ekspresji iNOS może być źródłem patologii.