The analgesic and antipruritic activity of positive allosteric modulators (PAMs) of glutamate transporter EAAT2

Glutaminian jest neuroprzekaźnikiem, którego jedną z funkcji jest przewodzenie bodźców powodujących ból i świąd. W synapsie glutaminergicznej za wychwyt i transport glutaminianu do komórki odpowiadają transportery aminokwasów pobudzających (EAAT). Najważniejszym z nich jest EAAT2. Związek (R)-AS-1 jest pozytywnym allosterycznym modulatorem (PAM) EAAT2. Hipotezą badawczą pracy jest stwierdzenie, że (R)-AS-1 będzie miał działanie przeciwbólowe i przeciwświądowe oraz wzmocni działanie leków obecnie stosowanych w leczeniu bólu i swędzenia. W celu potwierdzenia tej hipotezy przebadano (R)-AS-1 w zwierzęcych modelach bólu i świądu.Wykazana dla (R)-AS-1 aktywność analgetyczna w bólu indukowanym formaliną była hamowana przez WAY 213613, który jest inhibitorem EAAT2. Podobną zależność wykazano w bólu indukowanym kapsaicyną oraz w bólu indukowanym bodźcem termicznym. Potwierdza to, że badany związek działa przeciwbólowo, a efekt ten jest zależny od stymulacji aktywności EAAT2. (R)-AS-1 nie wykazał istotnej aktywności w teście drgnięcia ogona, ale w większej dawce działał w teście gorącej płytki. Można wnioskować, że za efekt analgetyczny odpowiada głównie wpływ na neuroprzekaźnictwo mózgowe, a w mniejszym stopniu rdzeniowe. (R)-AS-1 nasilał aktywność analgetyczną morfiny, nieistotnie wpływając na aktywność pregabaliny. (R)-AS-1 działał przeciwświądowo w modelach świądu indukowanego histaminą oraz w modelach świądu niezależnego od histaminy, indukowanych chlorochiną lub SLIGRL-NH2. Efekt ten był znoszony przez WAY 213613, co wskazuje, że aktywność przeciwświądowa związku jest zależna od EAAT2. Zależność tą wykazano również w ocenie wpływu na spontaniczną aktywność lokomotoryczną, którą (R)-AS-1 zwiększał. Efekt ten był znoszony przez WAY 213613.Badania potwierdziły, że związek (R)-AS-1, jako pozytywny allosteryczny modulator transportera glutaminianu EAAT2, może mieć zastosowanie w leczeniu bólu i świądu różnego pochodzenia.

Glutamate is a neurotransmitter that conducts stimuli that cause pain and itching. In glutamatergic synapses, excitatory amino acid transporters (EAATs) are responsible for the uptake and transport of glutamate into the cell. The most important of these is the EAAT2. Compound (R)-AS-1 is a positive allosteric modulator (PAM) of EAAT2. The research hypothesis is that (R)-AS-1 will have analgesic and antipruritic effects, and that it will enhance the effects of drugs currently used in the treatment of pain and itching. To confirm this hypothesis, (R)-AS-1 was tested in animal models of pain and itching.The analgesic activity of (R)-AS-1 in formalin-induced pain was inhibited by WAY 213613, an EAAT2 inhibitor. A similar relationship was observed between capsaicin-induced pain and pain induced by a thermal stimulus. This confirmed that the tested compound had an analgesic effect, which was dependent on the stimulation of EAAT2 activity. (R)-AS-1 did not show significant activity in the tail-flick test but was effective in the hot plate test at a higher dose. It can be concluded that the analgesic effect is mainly due to its influence on brain neurotransmission, and to a lesser extent, on spinal neurotransmission. (R)-AS-1 enhanced the analgesic activity of morphine but did not significantly affect the activity of pregabalin. (R)-AS-1 exhibited antipruritic activity in histamine-induced itch models and in non-histamine-dependent itch models induced by chloroquine or SLIGRL-NH2. This effect was abolished by WAY 213613, indicating that the antipruritic activity of the compound is dependent on EAAT2. This interaction was also demonstrated in an assessment of its influence on spontaneous locomotor activity. (R)-AS-1 increased this effect, which was abolished by WAY 213613.These studies confirmed that compound (R)-AS-1, as a positive allosteric modulator of the glutamate transporter EAAT2, may be applicable in the treatment of pain and itching of various origins.