Analgesic activity of a dual AChE/BChE inhibitor in animal models of neuropathic pain

Ból neuropatyczny jest chorobą, w której patogenezę zaangażowanych jest wiele mechanizmów. Uczestniczy w nich układ cholinergiczny, którego pobudzenie powoduje zmniejszenie transmisji bólowej. Istniejąca farmakoterapia bólu neuropatycznego jest niewystarczająca, dlatego też cały czas trwają poszukiwania nowych skutecznych związków.Celem niniejszej pracy magisterskiej była ocena aktywności przeciwbólowej w bólu neuropatycznym związku K1591 będącego inhibitorem zarówno AChE jak i BChE. Związek K1591 jest pochodną takryny, ma jednak znacznie większą od związku macierzystego zdolność do hamowania AChE, natomiast zdolność do hamowania BChE obu substancji jest zbliżona. Obie substancje ponadto są słabymi antagonistami receptora NMDA, nie wykazującymi selektywności do konkretnego podtypu tego receptora. Oprócz tego, K1591 cechuje się mniejszą hepatotoksycznością aniżeli związek macierzysty. Efekt przeciwbólowy związku K1591 oraz takryny oceniono w 2 modelach neuropatii: indukowanej oksaliplatyną oraz indukowanej streptozotocyną. Dodatkowo oceniono wpływ K1591 oraz takryny na ruchliwość spontaniczną. Związek K1591 (3.75, 5 mg/kg) oraz takryna (5 mg/kg) okazały się być skuteczne w znoszeniu allodyni mechanicznej w obu modelach bólu neuropatycznego, jak również skutecznie zmniejszały wynik testu acetonowego, szczególnie w późnych fazach neuropatii indukowanej oksaliplatyną, przewyższając swoją aktywnością związki odniesienia tj. morfinę (3 mg/kg) i pregabalinę (20 mg/kg). Związki o mechanizmie cholinergicznym okazały się mniej skuteczne w znoszeniu allodyni wywołanej bodźcami termicznymi, zarówno w przebiegu neuropatii cukrzycowej jak i wywołanej oksaliplatyną. Ponadto, substancje te znacząco hamowały spontaniczną aktywność ruchową myszy, co może świadczyć o ich działaniu sedatywnym.Podsumowując, substancje hamujące AChE/BChE takie jak związek K1591 oraz takryna, wykazują znaczącą aktywność przeciwbólową w bólu neuropatycznym o różnych mechanizmach, jednak problemem w ich szerszym zastosowaniu mogą być ich działania niepożądane np. sedacja.

Neuropathic pain is a disease in which pathogenesis many mechanisms are involved. They involve the cholinergic system, the stimulation of which reduces pain transmission. Existing pharmacotherapy for neuropathic pain is insufficient, so the search for new effective compounds is ongoing. The aim of this thesis was to evaluate the analgesic activity in neuropathic pain of the compound K1591 which is an inhibitor of both AChE and BChE. The compound K1591 is a tacrine derivative, but has a much greater ability to inhibit AChE than the parent compound, whereas the ability to inhibit BChE of both substances is similar. In addition, both substances are weak NMDA antagonists with no selectivity for a particular subtype of that receptor. Moreover, K1591 is less hepatotoxic than the parent compound. The analgesic effect of K1591 and tacrine was evaluated in 2 models of neuropathy: oxaliplatin-induced and streptozotocin-induced. In addition, the effects of K1591 and tacrine on spontaneous motility were evaluated. Compound K1591 (3.75, 5 mg/kg) and tacrine (5 mg/kg) were shown to be effective in the suppression of mechanical allodine in both models of neuropathic pain, as well as effective in reducing the acetone test result, particularly in the late phases of oxaliplatin-induced neuropathy, exceeding the activity of the reference compounds, i. e. morphine (3 mg/kg) and pregabalin (20 mg/kg). Compounds with a cholinergic mechanism have proved less effective in tolerating thermal-induced allodine in both diabetic and oxaliplatin-induced neuropathy. In addition, these substances significantly inhibited spontaneous motor activity in mice, which may indicate their sedative effect. In summary, AChE/BChE inhibitors such as K1591 and tacrine show significant analgesic activity in neuropathic pain with different mechanisms, but their side effects e. g. sedation, may be problem in their wider use.