Population modeling of pharmacokinetics of meloxicam in rats

Meloksykam należy do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Działa przeciwzapalnie, przeciwbólowo i przeciwgorączkowo selektywnie blokując COX-2. Modelowanie populacyjne ma na celu oszacowanie typowych dla populacji wartości parametrów farmakokinetycznych leku oraz zidentyfikowanie i opisanie zależności między cechami fizjologicznymi a wartościami tych parametrów.Celem niniejszej pracy było opracowanie modelu populacyjnego farmakokinetyki meloksykamu u szczurów na podstawie stężeń leku oznaczonych w osoczu szczurów po dożołądkowym podaniu meloksykamu z pożywieniem. Stężenia meloksykamu oznaczono metodą LC-MS/MS. Uzyskane dane analizowano za pomocą programu MonolixSuiteTM. Opracowano model populacyjny meloksykamu, będący modelem dwukompartmentowym z wchłanianiem leku zgodnie z kinetyką I rzędu oraz liniową eliminacją, z płcią jako kowariantą dla parametrów Cl/F i V1/F i korelacją pomiędzy parametrami Cl/F i Q/F. Przeprowadzona analiza pozwoliła stwierdzić, że u samic szczura wartości parametrów Cl/F oraz V1/F są niższe w porównaniu do samców. Ponadto, zaobserwowano korelację pomiędzy wartościami parametrów Cl/F i Q/F. Jak wynika z analizy statystycznej wartości MRT0-∞, AUC0-∞, oraz t0,5 λz meloksykamu, obliczone metodą bezmodelową, są wyższe u samic niż u samców. Prawdopodobnym wyjaśnieniem tych obserwacji są różnice w metabolizmie meloksykamu oraz różnice fizjologiczne między osobnikami obu płci u tego gatunku. Nie stwierdzono, by wiek i masa ciała szczurów miały wpływ na wartości parametrów farmakokinetycznych meloksykamu. Podanie dożołądkowe meloksykamu szczurom z pożywieniem jest odpowiednią drogą podania leku, zmniejszającą dystres zwierząt w porównaniu do podawania go w postaci iniekcji. Wydaje się konieczne zoptymalizowanie i zróżnicowanie zalecanych dawek i schematów dawkowania meloksykamu ze względu na płeć szczurów. Obecnie rekomenduje się podawanie dawki 1-2 mg/kg masy ciała co 24 godziny, niezależnie od płci zwierzęcia.

Meloxicam is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties through selective COX-2 inhibition. Population modeling is to estimate the values of pharmacokinetic parameters typical for the population and to identify and describe the relationships between physiological features and the values of these parameters.The aim of this study was to develop a population model of pharmacokinetics of meloxicam in rats based on the drug concentrations in rat plasma after intragastric administration of meloxicam with food.Meloxicam concentrations were determined by LC-MS/MS method. The obtained data was analyzed using the MonolixSuiteTM program. Population model of meloxicam was developed. A two-compartment model with first-order absorption kinetics and linear elimination, with gender as a covariate for Cl/F and V1/F, and correlation between Cl/F and Q/F best described concentration versus time data. CL/F and V1/F were found to be lower in female rats. Statistical analysis allowed to conclude that MRT0-∞, AUC0-∞, and t0,5 λz, calculated using non-compartmental analysis, are higher in female rats. A probable explanations are differences in the metabolism of meloxicam and physiological differences between female and male rats. Age and body weight of rats was not found to have an impact on the values of pharmacokinetic parameters.Intragastric administration of meloxicam in rats in an appropriate route, decreasing the animals’ distress comparing to injections. It seems necessary to optimize and differentiate presently recommended dosages and dosage schemes of meloxicam due to sex of rats, which currently is 1-2 mg/kg every 24 hours regardless of animal sex.