Drug-drug interactions in the context of structural studies

Interakcje międzylekowe definiuje się jako wszelkie reakcje pomiędzy dwoma lub więcej lekami w organizmie jak i poza nim. Dzieli się je na farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz farmaceutyczne. Obecnie interakcje międzylekowe coraz częściej stają się postrzegane w kontekście optymalizacji terapii i tworzenia bardziej skutecznych leków. Złożone choroby takie jak nowotwory, cukrzyca czy zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego wymagają zaawansowanych mechanizmów leczenia, stąd stosowanie wieloskładnikowych środków farmaceutycznych działających na wiele celów lub o zwiększonym efekcie terapeutycznym daje nadzieję na skuteczniejszą walkę z tymi schorzeniami. Leki wieloskładnikowe w formie kokryształu czy soli niosą ze sobą szereg innych korzyści takich jak zmniejszenie ryzyka toksyczności, zwiększenie komfortu pacjenta, czy opóźnienie rozwoju oporności na terapię. Dodatkowo, zaprojektowanie leku wieloskładnikowego ze znanych już substancji aktywnych może znacznie obniżyć koszty i skrócić czas wprowadzenia go na rynek. Wykorzystanie kokryształów lek-lek może prowadzić do poprawy biodostępności, rozpuszczalności, a także stabilności poszczególnych składników, a w niektórych przypadkach nawet do uzyskania zupełnie nowego efektu terapeutycznego. Dlatego poznanie i zrozumienie interakcji międzylekowych w kontekście badań strukturalnych jest kluczowe dla racjonalnego projektowania nowych, wielolekowych środków terapeutycznych takich jak kokryształy leków. Różne metody z zakresu inżynierii krystalicznej mogą być wykorzystane do otrzymywania oraz analizy tych materiałów. Celem przeprowadzonych badań było stworzenie innowacyjnych połączeń substancji aktywnych na podstawie znanych struktur krystalicznych oraz danych literaturowych dotyczących interakcji międzylekowych, a także ich analiza strukturalna przy użyciu dyfrakcji rentgenowskiej na monokryształach (SCXRD). W ramach badań przeprowadzono szereg krystalizacji zaplanowanych na podstawie przeglądu literaturowego, przeglądu bazy Cambridge Structural Database oraz analizy wzorców tworzenia wiązań wodorowych poprzez generowanie map oddziaływań (FIM) wybranych związków. Uzyskano pięć krystalicznych produktów odpowiednich do badań SCXRD, dwa w postaci soli oraz trzy kokryształy: etanolan węglanu metforminy, 2-tiobarbituran metforminy, kokryształ kwasu kawowego z 5-nitrouracylem, kokryształ 5-nitrouracylu z kwasem (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propanowym (L-DOPA) oraz kokryształ kwasu kawowego z kofeiną. Struktury rozwiązano przy użyciu metod bezpośrednich, udokładniono iteracyjną metodą najmniejszych kwadratów i przeprowadzono analizę ich struktur. Wykorzystano takie narzędzia, jak analiza map FIM, powierzchni Hirshfelda oraz wykresów typu fingerprint, aby dokładnie zrozumieć wzorce tworzenia oddziaływań międzycząsteczkowych i ich znaczenie w strukturze. Przeprowadzone badania dostarczają istotnych informacji na temat interakcji międzylekowych oraz ich roli w projektowaniu nowych form leków. W niektórych przypadkach rozwój kokryształów lek-lek otrzymanych dzięki analizie interakcji międzylekowych i badaniach strukturalnych może prowadzić do uzyskania synergistycznego działania leków, co zwiększa skuteczność terapii. Przykładem może być kokryształ kwasu kawowego z kofeiną, gdzie interakcje pomiędzy tymi związkami mogą wzmocnić ich działanie neuroprotekcyjne, co może znaleźć zastosowanie w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Drug-drug interactions are defined as any reactions occurring between two or more drugs, either within or outside the body. These interactions are classified as pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmaceutical interactions. Nowadays, drug-drug interactions are increasingly seen as a tool for optimizing therapies and developing more effective drugs. Complex diseases such as cancer, diabetes and central nervous system disorders require advanced treatment mechanisms. As a result, using multi-component pharmaceutical agents that target multiple pathways or have enhanced therapeutic effects offers the potential for more effective treatments. Multi-component drugs in the form of cocrystals or salts provide several additional benefits, such as reduced toxicity, improved patient comfort, and delayed development of drug resistance. Furthermore, designing a multi-component drug from already known active substances can significantly reduce costs and shorten the time required to bring the drug to market. Drug-drug cocrystals can improve individual components' bioavailability, solubility, and stability and, in some cases, even result in entirely new therapeutic effects. Therefore, understanding and analyzing drug-drug interactions in the context of structural studies is crucial for the rational design of new multi-drug therapeutic agents, such as drug cocrystals. Various methods from the field of crystal engineering can be utilized to develop and analyze these materials.The aim of the conducted research was to create innovative combinations of active substances based on known crystal structures and literature data on drug-drug interactions, followed by structural analysis using single-crystal X-ray diffraction (SCXRD). A series of crystallizations were carried out based on a literature review, analysis of the Cambridge Structural Database, and the generation of interaction maps (FIM) for selected compounds by analysing hydrogen bonding patterns. Five crystalline products suitable for SCXRD analysis were obtained: two in the form of salts and three cocrystals: metformin carbonate ethanol solvate, metformin 2-thiobarbiturate, a cocrystal of caffeic acid with 5-nitrouracil, a cocrystal of 5-nitrouracil with (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid (L-DOPA), and a cocrystal of caffeic acid with caffeine. The structures were solved using direct methods, refined by the least squares iterative procedure, and their structures were thoroughly analyzed. Tools such as FIM maps, Hirshfeld surface analysis, and fingerprint plots were employed to thoroughly understand the interaction patterns and their significance within the structure. The research provides valuable insights into drug-drug interactions and their role in the design of new drug formulations. The conducted research provides valuable insights into drug-drug interactions and their role in designing new drug forms. In some cases, the development of drug-drug cocrystals obtained through the analysis of drug-drug interactions and structural studies can lead to a synergistic effect of the drugs, thereby enhancing therapeutic efficacy. An example could be the cocrystal of caffeic acid with caffeine, where the interactions between these compounds may enhance their neuroprotective effects, which could be useful in the treatment of central nervous system disorders.