Synthesis of 1,4-benzothiazine derivatives as a potential PD-L1 proteins inhibitors

W rozwoju immunoterapii przeciwnowotworowej przełomem okazały się przeciwciała monoklonalne blokujące oddziaływania białek PD-1/PD-L1. W celu osiągnięcia jeszcze lepszych właściwości terapeutycznych i zmniejszenia kosztów produkcji rozpoczęto poszukiwania małocząsteczkowych związków organicznych, które równie skutecznie zatrzymywałyby szlak sygnałowy PD-1/PD-L1. W pracy przedstawiono syntezę pochodnych 1,4-benzotiazyn jako nowych potencjalnych inhibitorów białka PD-L1. Opisano sposób N-alkilowania pochodnej 7-nitro-2H-1,4-benzotiaz-3-onu, jak również selektywne redukcje grupy nitrowej i amidowej do aminy w 4-metylo-7-nitro-2H-1,4-benzotiaz-3-onie. Wykonano także badanie oddziaływania związku 4-metylo-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]-tiazyny z białkiem PD-L1 za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego.

In the development of anti-cancerous immunotherapy, the monoclonal antibodies proved to be a breakthrough. Their activity is based on inhibition of PD/PD-L1 immune checkpoint pathway. As the immunotherapy is expensive and shows some side effects, the search for cheaper and more effective structures, such as small-molecule inhibitors seems to be a promising alternative. The following study introduces the synthesis of 1,4-benzothiazine derivatives as a new potential small-molecule inhibitor. The N-alkylation method of 7-nitro-2H-benzo[b][1,4]thiazin-3-one derivative was described as well as selective reduction of nitro and amide groups of 4-methyl-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]thiazin-3-one into amine. What is more, other tests were carried out in order to analyse the interaction of 4-methyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine compound with a PD-L1 protein. All of that was performed with the use of nuclear magnetic resonance.