Synthesis and Structure-Activity Relationship study of new selective ligands of 5-HT7 and α1-adrenergic receptors among arylpiperazine-5,5-dimethylhydantoin derivatives.

Przedmiotem pracy jest poszukiwanie nowych, selektywnych ligandów w grupie fenylopiperazynowych pochodnych 5,5-dimetylohydantoiny o spodziewanym działaniu na receptory 5-HT7-serotoinergiczne oraz α1-adrenergiczne. Głównym celem była synteza 13 związków z modyfikacjami w strukturze chemicznej oraz badanie ich właściwości fizykochemicznych. Wszystkie związki uzyskano w postaci chlorowodorków na drodze 3-etapowej syntezy. Jako produkt wyjściowy użyto 5,5-dimetylohydantoinę. Przeprowadzono analizę tożsamości i czystości stosując techniki spektralne i chromatograficzne (TLC, LC-MS, 1H-NMR, IR), a także wykonując pomiar temperatury topnienia. Oszacowano prawdopodobieństwo przechodzenia otrzymanych związków przez barierę krew-mózg za pomocą trzech kryteriów klasyfikacyjnych. Wykorzystano programy OSIRIS oraz Lazar Toxicity Prediction do określenia ryzyka działania toksycznego. Serwis OSIRIS dodatkowo użytoo do obliczenia wartości drug-score (zdolność bycia lekiem). Większość zsyntetyzowanych związków wykazała umiarkowane zdolności przenikania przez barierę krew-mózg oraz bycia lekiem, a także niskie ryzyko toksyczności. Wszystkie związki poddano badaniom radioreceptorowym na wiązanie z receptorami α1-adrenergicznymi, D2-dopaminowymi oraz z receptorami serotoninowymi: 5-HT7, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6. Szczególnie wysokie powinowactwo do receptora α1-adrenergicznego zaobserwowano dla pięciu związków. Wśród nich, pochodna 4-chlorobenzylu z podstawnikiem 2-metoksylowym w ugrupowaniu fenylopiperazyny zawierająca 5-węglowy linker (MG-7), wykazała również wysoką aktywność w stosunku do receptorów 5-HT7.

The research is focused on search for new selective ligands of 5-HT7 and α1-adrenergic receptors among arylpiperazine-5,5-dimethylhydantoin derivatives. The aim of the present study was to synthesize 13 compounds. The final products were obtained as hydrochlorides within three-step synthesis, using 5,5-dimethylhydantoin as a starting product. All compounds were tested for their identity and purity by chromatographic and spectral methods (TLC, LC-MS, 1H-NMR, IR) and also by melting point determination. The blood-brain barrier permeability, toxicity risk and drug ability for compounds were predicted in silico (services: ChemAxon, OSIRIS, Lazar Toxicity Prediction). The compounds have displayed a moderate ability to cross the blood-brain barrier by passive transport and low toxicity. The new compounds were examined for their binding affinities towards 5-HT7 receptor in comparison to other closely related GPCRs: serotonin 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, α1-adrenergic and dopamine D2 receptors by radioligand binding assays. High affinity to α1-adrenergic receptors was observed for five compounds. Among these ligands, 4-chlorobenzyl derivative with the 2-methoxy substituent at phenylpiperazine phenyl ring and pentyl linker (MG-7) have shown high affinity for 5-HT7 receptors.