Spirohydantoin - estimation of phospholipophilicity by means of immobilized artificial membrane high-performance liquid chromatography

W części wstępnej pracy omówiono pokrótce charakterystykę receptorów serotoninowych 5 HT7, ich strukturę, rozmieszczenie, sygnalizację oraz dostępnych agonistów i antagonistów. Następnie przedstawiono rolę receptorów 5 HT7 w ośrodkowym układzie nerwowym, zaznaczając wpływ ligandów na modyfikacje funkcji OUN oraz ich możliwe zastosowanie terapeutyczne, głównie w terapii schorzeń centralnego systemu nerwowego, takich jak lęk, schizofrenia i depresja. Celem badań własnych było wyznaczenie fosfolipofilowości serii trzydziestu sześciu związków, arylopiperazynoalkilowych i 1,2,3,4-tetrahydro-izochinolinoalkilowych pochodnych spirohydantoin metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z zastosowaniem immobilizowanej sztucznej błony biologicznej (IAM-HPLC). W wyniku przeprowadzonej analizy, otrzymane dane eksperymentalne (wartości średniego współczynnika pojemnościowego - log kwe’) skorelowano z danymi teoretycznymi (wartościami współczynnika podziału - logP), oszacowanymi za pomocą algorytmów obliczeniowych programów komputerowych ChemOffice, Marvin oraz ALOGPs. Spostrzeżono, że w badanej grupie związków najlepiej z danymi eksperymentalnymi korelują wartości otrzymane przy pomocy modułu obliczeniowego programu ChemOffice/clogP. Ponadto podjęto próbę określenia zależności pomiędzy strukturą badanych związków a ich fosfolipofilowością. Otrzymane rezultaty mogą posłużyć w przyszłości do racjonalnego opracowywania nowych struktur w tej grupie związków. Dowodzą także, iż zastosowana metoda IAM HPLC może stanowić pomocne narzędzie w określaniu lipofilowości substancji w poszukiwaniu kandydatów na nowe leki.

The introduction includes the characteristics of a 5 HT7 serotonin receptor, its structure, distribution, signaling and available agonists and antagonists. This section also reviews data on the physiological and pathophysiological role of the 5 HT7 receptors in the central nervous system. Additionally, an overview of the impact of ligands on the modification of the CNS’ functions and their possible therapeutic usage, mainly in the treatment of central nervous system disorders such as anxiety, schizophrenia and depression, is presented. The aim of the study was to estimate phospholipophilicity of thirty six compounds, arylpiperazinylalkyl and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinylalkyl derivatives of spirohydantoin, by means of immobilized artificial membrane high-performance liquid chromatography (IAM HPLC). The performed analysis allowed the calculation of log kwe values for all of the tested compounds. Experimental phospholipophilicity data (log kwe) have been compared with lipophilicity values, estimated by using the computer programs: ChemOffice, Marvin and ALOGPs. Data, obtained by apply program ChemOffice / clogP, have the best correlation with experimental values. Furthermore, the structure–phospholipophilicity relationship was tried to be found. The results found could be used for future rational design of new structures in this group of compounds, and it also prove that the applied IAM-HPLC method could be a helpful tool in fast description of the phosholipophilicity of compounds in searching for drug candidates.