Determination of the inner activity in vivo new arylpiperazine sulphonamide derivatives against serotoninergic 5HT1A and 5HT2A receptors and dopaminergic D2 receptor.

In the present thesis, the inner activity in vivo of two new arylpiperazine sulphonamide derivatives, with symbols M1 and M2, against the serotonin 5-HT1A and 5-HT2A, as well as dopamine D2 receptors has been determined. The substances selected for the biofunctional research in the radioreceptor tests in vitro have shown a significant, comparable affinity to olanzapine and ziprasidone, for serotonin subtype 5-HT1A and 5-HT2A as well as dopamine D2 receptors . The functions of the compounds M1 and M2 against the D2 receptor have been studied using the climbing test of the mouse after administration of apomorphine, towards presynaptic 5-HT1A receptor in the test of hypothermia in mice, and towards the postsynaptic 5-HT1A receptor in the test of the lower lip retraction in rats after administration of (±)8OH-DPAT. Whereas inner activity towards 5-HT2A receptor was determined by the head twitch test in mice after administration of (±)DOI. In vivo functional studies of the compounds M1 and M2 have shown their potential antagonist activity toward postsynaptic serotonin 5HT1A and 5HT2A receptors as well as the dopamine D2 receptors. Based on conducted experiments, the mechanism involved in their activity of reducing the body temperature of mice, remains unclear. The substances blocking 5-HT2A and D2 receptors together with the component stimulating 5-HT1A ones appear to be a good therapeutic target in search of new antipsychotic drugs, which effectively reverse the negative and cognitive symptoms, and at the same time are free of adverse effects from the extrapyramidal system. The studied compounds M1 and M2 do not indicate such inner activity profile. However, the extension of radioreceptor tests in vitro appears to be justified by the good forecasting degree of correlation between the affinity of these compounds to 5-HT2A and D2 receptors.

W niniejszej pracy określano aktywność wewnętrzną in vivo dwóch nowych, arylopiperazynowych pochodnych sulfonamidowych, o symbolach M1 i M2, wobec receptorów serotoninergicznych 5-HT1A i 5-HT2A oraz dopaminergicznych D2. Wybrane do badań biofunkcjonalnych substancje w badaniach radioreceptorowych in vitro, wykazały znaczące, porównywalne z olanzapiną i ziprazidonem, powinowactwo do receptorów serotoninergicznych podtypu 5-HT1A i 5-HT2A oraz dopaminergicznych D2. Funkcje związków M1 i M2 wobec receptora D2 badano przy pomocy testu wspinania się myszy po podaniu apomorfiny, wobec presynaptycznego receptora 5-HT1A w teście hipotermii u myszy, a wobec postsynaptycznego receptora 5-HT1A w teście opadania dolnej wargi u szczurów po podaniu (±)8OH-DPAT. Natomiast aktywność wewnętrzną wobec receptora 5-HT2A oznaczono przy pomocy testu potrząsania głową przez myszy po podaniu (±)DOI.Przeprowadzone w niniejszej pracy badania funkcjonalne in vivo związków M1 i M2 wykazały ich potencjalną aktywność antagonistyczną wobec postsynaptycznych receptorów serotoninergicznych 5HT1A oraz receptorów 5HT2A, jak również receptorów dopaminergicznych D2. Na podstawie przeprowadzonych doświadczeń pozostaje niejasnym mechanizm zaangażowany w ich działanie obniżające ciepłotę ciała u myszy. Substancje blokujące receptory 5-HT2A i D2 z komponentą pobudzającą receptor 5-HT1A wydają się stanowić dobry cel terapeutyczny w poszukiwaniu nowych leków przeciwpsychotycznych, skutecznie odwracających objawy negatywne i kognitywne, a przy tym wolne od działań niepożądanych ze strony układu pozapiramidowego. Badane związki M1 i M2 nie wykazują takiego profilu aktywności wewnętrznej. Jednak poszerzenie badań radioreceptorowych in vitro wydaje się być uzasadnione ze względu na dobrze prognozujący stopień korelacji pomiędzy powinowactwem związków do receptorów 5-HT2A i D2.