Oksygenaza hemowa-1 wpływa na biologię mięśniowych komórek progenitorowych i może promować rozwój mięsaka prążkowanokomórkowego.

Zdolności regeneracyjne mięśni szkieletowych zależne są od mięśniowych komórek macierzystych i progenitorowych, które w odpowiedzi na patologiczne uszkodzenie lub fizjologiczne sygnały wzrostowe aktywują się, proliferują i ulegają fuzji tworząc funkcjonalne włókna mięśniowe w procesie różnicowania mioblastów. Wykazano, że nadekspresja oksygenazy hemowej-1 (HO-1), antyoksydacyjnego i cytoprotekcyjnego enzymu, silnie hamuje różnicowanie mioblastów prowadząc do ich niekontrolowanej proliferacji i powstania szybko rosnących, hiperplastycznych struktur nowotworopodobnych po wszczepieniu do myszy z obniżoną odpornością. Ze względu na rolę HO-1 w biologii mioblastów, celem pracy było zbadanie wpływu HO-1 na funkcjonowanie mięśniowych komórek macierzystych i progenitorowych w warunkach fizjologicznych oraz wpływu na patologie mięśni, takie jak dystrofia oraz rozwój mięsaka prążkowanokomórkowego (RMS, rhabdomyosarcoma).Analizy cytometryczne komórek mięśniowych izolowanych z myszy z normalnym poziomem HO-1 (WT) oraz pozbawionych tego genu (HO-1 KO) pokazały, że brak HO-1 specyficzne wpływa na pulę rzeczywistych progenitorów mięśniowych, które nazywane są komórkami satelitarnymi (SCs). SCs pochodzące z myszy HO-1 KO wykazują zahamowanie aktywacji zarówno w warunkach spoczynkowych jak i w odpowiedzi na uszkodzenie mięśnia. To zjawisko jest jednak charakterystyczne jedynie dla młodych zwierząt i ulega odwróceniu na starość. Z początkiem starzenia, brak HO-1 prowadzi do zmniejszenia puli SCs i wpływa fosforylację γH2AX, marker reakcji naprawczej podwójnych pęknięć DNA. Analiza puli komórek satelitarnych wyizolowanych z myszy z niedoborem zarówno dystrofiny i HO-1 (dKO) pokazała, że HO-1 może również wpływać na fenotyp SCs i ich liczbę w mysim modelu dystrofii. Ponadto, w liniach komórkowych RMS wykazujących zaburzone różnicowanie mięśniowe, zahamowanie aktywności HO-1 zmniejsza proliferację i promuje miogenezę.Podsumowując, HO-1 w sposób zależny od wieku wpływa na pulę komórek satelitarnych poprzez promowanie ich aktywacji u zwierząt młodych oraz nasilenie fosforylacji γH2AX u zwierząt starych. Uzyskane wyniki wskazują, że HO-1 może być celem terapeutycznym w schorzeniach mięśni i wydaje się być ważna w ich stanach patologicznych, takich jak dystrofia czy RMS.

The regenerative capacity of skeletal muscle is dependent on muscle stem and progenitor cells which in response to pathological injury or physiological growth stimuli become activated, proliferate and fuse to form functional myofibers in the process of myoblast differentiation. It has been shown that overexpression of heme oxygenase-1 (HO-1), antioxidative and cytoprotective enzyme potently inhibits myoblast differentiation leading to their uncontrolled proliferation and formation of quickly growing, hyperplastic tumour-like structures upon engraftment into immunodeficient mice. Given the role of HO-1 in myoblasts’ biology, the aim of the study was to investigate the impact of HO-1 on physiological functioning of muscle stem and progenitor cells and its influence on muscle-related pathologies like muscular dystrophies or rhabomyosarcoma (RMS) development and progression.Flow cytometry analyses of muscle cells isolated from mice with normal HO-1 level (WT) or devoid of this gene (HO-1 KO), have shown that lack of HO-1 specifically affects pool of bona fide muscle progenitor cells termed satellite cells (SCs). SCs derived from HO-1 KO animals are restrained from activation both in basal conditions as well as in response to injury. However, this phenomenon is present only in younger age of life and is reversed in senile SCs. Upon onset of aging, lack of HO-1 leads to SC depletion and is associated with decreased level of γH2AX, marker of DNA double-strand breaks repair in SCs. Analysis of SCs pool isolated from mice deficient for both dystrophin and HO-1 (dKO) has shown that HO-1 may also affect SC phenotype and number in mouse dystrophy model. Finally, in muscle derived tumour termed rhabdomyosarcoma that exhibits disturbed pattern of myogenic differentiation, inhibition of HO-1 decreases proliferation and promotes myogenesis in RMS cell lines.In conclusion, HO-1 age-dependently influences satellite cell pool by facilitating their activation and in young age and supporting γH2AX phosphorylation in old age. Our results indicate that HO-1 may be a feasible therapeutic aim in muscle-related diseases and seems to be of great importance for such pathological conditions like dystrophy or RMS.