The Warburg effect: perspectives for cancer therapies

W 1924 roku niemiecki biochemik Otto Warburg ogłosił hipotezę sugerującą, że powstawaniu komórek nowotworowych towarzyszą zmiany w ich metabolizmie. Metabolizm komórek prawidłowych w dużej mierze opiera się na fosforylacji oksydacyjnej. Większość typów komórek nowotworowych uzyskuje energię głównie w szlaku glikolitycznym, niezależnie od obecności lub braku tlenu w mikrośrodowisku. Efektowi temu nazwanemu na cześć odkrywcy towarzyszy wzrost zużycia glukozy i zewnątrzkomórkowe zakwaszenie, spowodowane nadmiernym wytwarzaniem kwasu mlekowego. Specyfika zmienionego metabolizmu nowotworowego jest podstawą do badań nad lekami o potencjale terapeutycznym, które mogłyby odwrócić efekt Warburga. Kwas dichlorooctowy, 2-deoksyglukoza, 3-bromopirogronian badane są jako potencjalni kandydaci, ze względu na zdolność do blokowania, regulowania lub pośredniego wpływania na specyficzne enzymy czy ścieżki sygnalizacyjne związane z nowotworami. Kwas dichlorooctowy, 2-deoksyglukoza i 3-bromopirogronian blokują aktywność Heksokinazy II, która ulega zwiększonej ekspresji w wielu typach nowotworów w porównaniu do prawidłowych komórek. W dodatku kwas dichlorooctowy hamuje aktywność kinazy dehydrogenazy pirogronianowej, która jest odpowiedzialna za inaktywację dehydrogenazy pirogronianowej przez jej fosforylację. Ponadto 2-deoksyglukoza zmniejsza poziom glukozy w komórkach przez hamowanie wychwytu glukozy. W rezultacie prowadzi to do wyczerpania zasobów glukozy potrzebnej do procesu glikolizy. Wszystkie właściwości wyżej wymienionych związków powodują zmniejszenie proliferacji oraz aktywację apoptozy w komórkach nowotworowych. Podsumowując, istnieją przyszłe możliwości wykorzystania kwasu dichlorooctwoego, 2-deoksyglukozy, 3-bromopirogronianu do celowanych lub skojarzonych terapii przeciwnowotworowych.

In 1924 know German biochemist Otto Warburg, announced a hypothesis suggesting that the formation of cancer cells is accompanied by the change in their metabolism. Metabolism of non-cancer cells is largely based on oxidative phosphorylation. Most cancer cell types gain energy mainly through the glycolytic pathway, independently of presence or lack of oxygen in microenvironment. This effect named after its discoverer is accompanied by an increase in the use of glucose and intracellular acidification, caused by excessive production of lactic acid. The specific characteristics of altered cancer metabolism is a basis for research on drugs with therapeutic potential that can reverse the Warburg effect. Dichloroacetate, 2-deoksyglucose, 3-bromopyruvate acid are studied candidates, for their ability to block, regulate or indirectly influence specific enzymatic or signaling pathways associated with cancer. Dichloroacetate, 2-deoksyglucose and 3-bromopyruvate block the activity hexokinase II, which is highly expressed in multiple tumor types in contrast to normal cells. In addition DCA inhibits pyruvate dehydrogenase kinase, which is responsible for inactivation of pyruvate dehydrogenase by phosphorylation. Moreover 2-deoksyglucose decreases glucose levels in cells by inhibiting glucose uptake. This results in poor supply of glucose required for glycolysis. All properties of the above mentioned compounds lead to reduction in the proliferation and activation of apoptosis in cancer cells. In summary, there are future possibilities of use of dichloroacetate, 2-deoksyglucose and 3-bromopyruvate for targeted or combination anticancer therapies.