Computer modeling and synthesis of ligands of ionotropic glutamate receptors, phenylalanine derivatives.

Niniejsza praca stanowi kontynuację badań prowadzonych w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych na Wydziale Farmaceutycznym CMUJ w Krakowie oraz na Uniwersytecie w Kopenhadze. Badania te mają na celu znalezienie kompetytywnych ligandów jonotropowych receptorów kwasu glutaminowego wśród pochodnych fenyloalaniny.Część teoretyczna pracy prezentuje podział i budowę jonotropowych receptorów kwasu glutaminowego. W tej części zostaje przedstawiona została rola jonotropowych receptorów glutaminergicznych w procesie ekscytotoksyczności oraz teoria dokowania.W części badawczej zostało opisane dokowanie potencjalnych ligandów do pięciu struktur krystalograficznych kieszeni wiążących, z których trzy dostępne są w bazie PBD (3TZA, 2F35, 3QS2), a dwa pochodzą z nieopublikowanych materiałów dr Ewy Szymańskiej. Proces dokowania podzielono na trzy projekty, z których pierwszy zawierał otrzymane we wcześniejszych badaniach związki przebadane farmakologicznie oraz struktury zawierające ich modyfikacje. Kolejne dwa projekty obejmowały jedynie nowo zaprojektowane związki.Następnie przeprowadzono dwuetapową syntezę dziewięciu związków. Tożsamość i czystość otrzymanych końcowych produktów potwierdzono metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), techniką spektroskopii 1H-NMR (i 13C-NMR) oraz pomiarem temperatury topnienia.

This paper represents continuation of the research carried on at the Department of Technology and Biotechnology of Drugs, Faculty of Pharmacy Jagiellonian University Medical College in Krakow in collaboration with The University of Copenhagen. The main purpose of this work is to design and synthesize competitive ligands for ionotropic glutamate receptors in the group of phenylalanine derivatives.The theoretical part of the work presents the classification and structure of the ionotropic glutamate receptors and their role in excitotoxicity process. Furthermore it presents theoretical information about docking process.The experimental part of this paper describes the process of searching, designing and synthesizing AMPARs and KARs ligands, based on computer modeling. The modeling uses five crystallographic structures of binding pockets GluA2 and GluK5. Docking process was divided into three projects.Schedule of synthesis based on two steps of chemical reactions. Identity and purity of obtained compounds was confirmed by Thin Layer Chromatography (TLC) method, using 1H-NMR spectroscopy and by measurement of the melting point temperature.