Studies on the synthesis of azidoacids through lactone ring opening

Azydki organiczne stanowią atrakcyjne reagenty we współczesnej syntezie organicznej, czego potwierdzeniem jest szeroka gama publikacji opisujących możliwość ich syntezy oraz zastosowania. Celem niniejszej pracy było opracowanie efektywnej metodologii otrzymywania azydokwasów w reakcji otwarcia pierścienia laktonowego. Laktony obecne są w strukturze olbrzymiej ilości leków znajdujących zastosowanie między innymi jako środki przeciwnowotworowe, hipolipemiczne, hipotensyjne, przeciwdrobnoustrojowe, cholinomimetyczne, a obecność tego elementu budowy jest często kluczowa dla aktywności związku. W pierwszym etapie pracy zsyntezowano związki wyjściowe, które posłużyły jako substraty w reakcjach otwarcia pierścienia laktonowego prowadzących do docelowych azydokwasów. Wykorzystano je w pierwszej kolejności do badań optymalizacyjnych w skali analitycznej oraz do dalszych reakcji prowadzonych w skali preparatywnej po ustaleniu optymalnych warunków procesu. W reakcji katalizowanej miedzią cykloaddycji azydków i alkinów (CuAAC) α-azydo-γ-butyrolaktonu ze związkami zawierającymi potrójne wiązanie terminalne otrzymano odpowiednie 1,2,3-triazolowe pochodne γ-butyrolaktonu. Zastosowano terminalne alkiny o różnorodnej budowie: alkilowej o długości łańcucha C9 oraz C14, arylowej, a także heterocyklicznej. Produkty uzyskano z wysokimi wydajnościami. Opracowana procedura syntezy azydokwasów jest łatwa do przeprowadzenia i pozwala na uzyskanie produktów z dobrymi wydajnościami, bez konieczności ich dalszego oczyszczania. Dodatkowo należy podkreślić przebieg syntezy w warunkach nieszkodliwych dla środowiska, co jest zaletą w przypadku syntezy związków o aktywności biologicznej.

Organic azides are attractive reagents in modern organic synthesis, which is confirmed by a wide range of publications describing their applications and methods of preparation. The aim of this thesis was to develop an effective methodology for the preparation of azidoacids in the reaction of lactone ring opening. The lactones are present in the structure of a large amount of drugs including anticancer, hypolipemic, antihypertensive, antimicrobial, cholinomimetic agents. The presence of lactone moiety is often crucial for the activity of the compound. In the first stage of the studies the initial substrates were synthesized. They were used for further reactions of lactone ring opening leading to azidoacids. First, analytical scale optimization studies were performed, followed by further reactions conducted on a preparative scale after determining the optimal process conditions. In the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reaction of α-azido-γ-butyrolactone with terminal alkynes, 1,2,3-triazole derivatives of γ-butyrolactone were obtained. The terminal alkynes containing various structural fragments were used: C9 and C14 alkyl chains, aryl and heterocyclic. The products were obtained in high yields. Simple procedure of azidoacid synthesis has been developed. Products, that do not demand further purification are obtained in good yields. Additionaly, the synthetic process is conducted in conditions that are not harmful to the environment, which is an advantage in case of biologically active compound preparation.