Antidepressant- and anxiolytic-like effects of serotonin 5-HT1A receptor ligands

Patomechanizm wielu chorób ośrodkowego układu nerwowego jest związany z układem serotoninowym. Znaczącą rolę odgrywa receptor serotoninowy 5-HT1A, zlokalizowany w wielu strukturach mózgowych. W celu optymalizacji terapii oraz zmniejszenia lub wyeliminowania ewentualnych działań niepożądanych poszukuje się obecnie selektywnych funkcjonalnie agonistów, którzy pobudzając określony podtyp danego receptora aktywują w komórce wybrany szlak sygnalizacyjny, nie pobudzając bądź blokując inną odpowiedź. Celem pracy była ocena potencjalnej aktywności przeciwdepresyjnej, przeciwlękowej oraz wpływu na funkcje poznawcze nieselektywnych i stronniczych pre- lub postsynaptycznych agonistów receptora serotoninowego 5-HT1A tj. befiradolu, F15599, F13714 oraz związku 1.Wszystkie eksperymenty przeprowadzono na myszach. Potencjalną aktywność przeciwdepresyjną oceniono w dwóch modelach depresji: wywołanej podaniem kortykosteronu lub nieprzewidywalnym chronicznym łagodnym stresem, wykorzystując test wymuszonego pływania. Potencjalną aktywność anksjolityczną zbadano w teście czterech płytek u myszy, natomiast wpływ na funkcje poznawcze w teście rozpoznawania nowego obiektu. Dodatkowo dokonano oceny aktywności presynaptycznej badanych związków względem receptora 5-HT1A poprzez ich wpływ na temperaturę ciała myszy.F15599 i befiradol w obu modelach depresji wykazały potencjalne działanie przeciwdepresyjne po jednorazowym podaniu. W modelu nieprzewidywalnego chronicznego łagodnego stresu taką aktywność wykazał też F13714, natomiast związek 1 nie wywoływał efektu w żadnym modelu depresji. Wszystkie badane związki z wyjątkiem F13714 wykazały potencjalne działanie przeciwlękowe. Jedynie F15599 w żadnej dawce nie wpływał na funkcje poznawcze, z kolei związek 1 tylko w niskich dawkach wywoływał taki sam efekt. F15599, F13714 i związek 1 obniżały temperaturę ciała u myszy poprzez presynaptyczne autoreceptory 5-HT1A, a ten efekt był odwracany przez WAY-100635.Uzyskane wyniki są podstawą do podjęcia dalszych badań określających bezpieczeństwo oraz dokładny profil działania testowanych związków.

The serotonergic 5-HT1A receptor is involved in the pathophysiology of many neuronal disorders due to its wide spread in brain. In order to achieve optimal therapy or to minimize the side effects there is a new group of ligands called “biased agonist”, which preferentially activate receptor subpopulations and specific signaling pathway, not affecting or even blocking another response. The aim of the study was to evaluate antidepressant- and anxiolytic-like activity and the influence on cognitive function of non-selective or biased pre-& post-synaptic 5-HT1A receptors: befiradol, F15599, F13714 and compound 1.Antidepressant-like effect was evaluated in the mouse model of depression induced by corticosterone and unpredictable chronic mild stress model, with the forced swim test as behavioral endpoint. In the four-plate test, the compounds were tested for anxiolytic-like activity, whereas the influence on cognitive function was evaluated in the novel object recognition test. To confirm presynaptic activity of tested compounds the serotonin 5-HT1A receptor-mediated hypothermia in mice was performed. F15599 and befiradol demonstrated antidepressant-like effect in both mouse models of depression, F13714 only in unpredictable chronic mild stress, whereas compound 1 was inactive in both models. All tested compounds showed anxiolytic-like activity except F13714. F15599 at all doses and compound 1 at lower doses did not affect memory consolidation process. The presynaptic serotonin 5-HT1A receptor-mediated hypothermia in mice was confirmed for F15599, F13714 and compound 1 and this effect was prevented by WAY-100635.In order to determine safety and pharmacological profile of studied compounds further research will be performed.