Large-scale pharmacogenetics of antidepressants using the UK Biobank drug prescription data

Depresja to często występująca choroba cywilizacyjna. Badania sugerują, że ponad 7,2% populacji Unii Europejskiej cierpi na tę chorobę. Mimo, iż depresja stanowi tak powszechny problem dobór skutecznego i bezpieczego leku dla danego pacjenta wciąż pozostaje wyzwaniem. Badania sugerują, że 20-40% zmienności odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne można wyjaśnić częstymi wariantami genetycznymi. Celem niniejszej pracy było określenie poziomów powiązania występowania wariantów genetycznych w farmakogenach z korelatami skuteczności leczenia depresji. W tym celu wykorzystano dane z sekwencjonowania całego genomu (WGS) oraz dane z elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR) dla około 70 000 pacjentów z bazy danych UK Biobank. Na podstawie historii recept zdefiniowano fenotypy opisujące przebieg leczenia, a dla każdego pacjenta obliczono wskaźniki aktywności (AS) głównych enzymów metabolicznych. Przeprowadzono 542 testy asocjacyjne. Po zastosowaniu korekcji Bonferroniego na wielokrotne powtórzenia zidentyfikowano jedną, istotną statystycznie korelację między wskaźnikiem aktywności genu CYP3A5 a maksymalnym czasem trwania terapii escitalopramem (p = 3, 42e-5, pskor. = 0, 0185). Zidentyfikowano również szereg asocjacji o niewielkiej istotności statystycznej potwierdzających znaną rolę CYP2D6 w metabolizmie leków trójpierścieniowych. Głównym wynikiem pracy, generującym nową hipotezę badawczą, jest potencjalna asocjacja aktywności genu CYP3A5 z przebiegiem leczenia escitalopramem. Ze względu na obserwacyjny charakter badania i wykorzystanie niebezpośrednich wskaźników skuteczności leczenia, uzyskane wyniki należy traktować jako eksploracyjne, a zidentyfikowane związki wymagają potwierdzenia w dedykowanych analizach.

Depression is a major public health concern. Studies suggest that more than 7.2% of the European Union population suffers from this illness. Although depression is such a common problem, choosing an effective and safe drug for a patient remains a challenge. Research suggests that 20-40% of the variability in response to antidepressants can be explained by common genetic variants.The purpose of this study is to determine the level of association between the occurrence of pharmacogenetic variants and correlates of treatment efficacy in depression. Whole genome sequencing (WGS) and electronic health record (EHR) data for approximately 70,000 patients from the UK Biobank were used. Phenotypes describing the effectiveness of pharmacotherapy were defined from the prescription history, and activity scores (AS) of the main metabolic enzymes were calculated for each patient.A total of 542 association tests were performed. After applying Bonferroni correction for multiple testing, one statistically significant association was identified between the activity score of the CYP3A5 gene and the maximum duration of escitalopram therapy (p = 3, 42e-5, pcorr. = 0, 0185). A number of associations of weak significance were also identified, including confirming the known role of CYP2D6 in the metabolism of tricyclic antidepressants drugs [3]. The main result of the study, generating a new research hypothesis, is the potential association of CYP3A5 gene activity with the course of escitalopram treatment. Due to the observational nature of the study and the use of proxy indicators, the results obtained should be considered exploratory and the identified associations require confirmation in dedicated analyses.