Badanie mechanizmu reaktywacji acetylocholinoesterazy metodami modelowania cząsteczkowego

master
dc.abstract.enIntroduction to this thesis describes acetylcholinesterase, enzyme responsible for hydrolysis of acetylcholine neurotransmitter and in consequence proper functioning of nervous and neuromuscular systems. Functions, structure of enzyme, and mechanism of catalytic hydrolysis were presented. Further part of introduction possesses information about acetylcholinesterase inhibitors, in particular this irreversible which are organophosphorus compounds used as pesticides or nerve agents as components of chemical weapon. Structure of organophosphorus compounds, mechanism of their toxic effects, and problems related to poisoning were discussed. Characteristic of known organophosphorus compounds used as nerve agents were described. In addition, methods of preventing organophosphorus compounds poisoning were presented. Reactivation mechanism of organophosphorus-inhibited acetylcholinesterase by oximes were explained. Structure of oximes used as acetylcholinesterase reactivators were drawn, their general structure, reactivation potential and drawbacks were described. Experimental part of thesis describes process of acetylcholinesterase inhibition by tabun using molecular modeling methods. Tabun arrangement in catalytic pocket just before covalent bonding were shown and accordingly further mechanism of irreversible inhibition were described. Covalent binding mode of both stereoisomers of tabun with acetylcholinesterase were checked. In further experimental part tabun-inhibited acetylcholinesterase reactivation process by known oximes: 2-PAM, HI-6, HLo-7. obidoxime, K074, K203 were studied. Interaction of acetylcholinesterase with the tabun-oxime complex formed in reactivation process was also investigated. Binding mode of examined oximes with acetylcholinesterase was checked to assess their inhibitory properties. Obtained results are attempt to understand difficulties of reactivation tabun-inhibited acetylcholinesterase. Results presented in experimental part of this thesis can be starting point for design of novel potent cholinesterase reactivators.pl
dc.abstract.plWstęp do niniejszej pracy zawiera informacje dotyczące acetylocholinoesterazy, enzymu odpowiedzialnego za hydrolizę neuroprzekaźnika acetylocholiny i prawidłowe działanie układu nerwowego i nerwowo-mięśniowego. Przedstawione zostały funkcje i budowa enzymu, mechanizm katalitycznej hydrolizy. Dalsza część wstępu zawiera informacje o inhibitorach acetylocholinoesterazy, w szczególności o tych nieodwracalnych będących pochodnymi fosforoorganicznymi, stosowanymi jako pestycydy lub składniki do budowy broni chemicznej. Omówiona została budowa związków fosforoorganicznych, mechanizm ich działania toksycznego, problemy związane z zatruciami. Scharakteryzowano opisane w literaturze związki fosforoorganiczne stosowane jako broń chemiczna. Ponadto opisane zostały sposoby przeciwdziałania zatruciom związkami fosforoorganicznymi. Wyjaśniony został mechanizm reaktywacji acetylocholinoesterazy zahamowanej przez związki fosforoorganiczne przy użyciu oksymów stosowanych jako swoiste odtrutki. Przedstawiono znane struktury oksymów stosowane jako reaktywatory acetylocholinoesterazy, opisano ich ogólną budowę, potencjał reaktywacyjny oraz wady.W części eksperymentalnej pracy opisano przebieg procesu hamowania acetylocholinoesterazy przez tabun z zastosowaniem metod modelowania molekularnego. Pokazany został sposób ułożenia tabunu na moment przed kowalencyjnym związaniem z enzymem i opisano dalszy mechanizm hamowania wynikający z sposobu ułożenia inhibitora. Sprawdzony został tryb kowalencyjnego związania stereoizomerów tabunu z białkiem, opisano ich oddziaływanie z kieszenią wiążącą. W dalszych etapach zbadano i opisano proces reaktywacji acetylocholinoesterazy związanej z tabunem przez znane oksymy: 2-PAM, HI-6, HLo-7, Obidoksym, K074, K203. Prześledzono także oddziaływanie acetylocholinoesterazy z kompleksem tabun-oksym utworzonym w procesie reaktywacji. Na koniec sprawdzony został tryb wiązania badanych oksymów z samą acetylocholinoesterazą w celu oceny ich wpływu na właściwości hamujące enzym. Uzyskane wyniki stanowią próbę zrozumienia trudności związanych z reaktywacją acetylocholinoesterazy zahamowanej przez tabun, wyjątkowo toksyczny związek fosforoorganiczny. Uzyskane wyniki mogą stanowić punkt wyjścia do projektowania nowych skutecznych reaktywatorów esteraz cholinowych.pl
dc.affiliationWydział Farmaceutycznypl
dc.areaobszar nauk medycznych, nauk o zdrowiu oraz nauk o kulturze fizycznejpl
dc.contributor.advisorMalawska, Barbara - 130819 pl
dc.contributor.authorKukułowicz, Jędrzejpl
dc.contributor.departmentbycodeUJK/WFOAM2pl
dc.contributor.reviewerMalawska, Barbara - 130819 pl
dc.contributor.reviewerBajda, Marek - 165281 pl
dc.date.accessioned2020-07-27T21:41:02Z
dc.date.available2020-07-27T21:41:02Z
dc.date.submitted2019-09-20pl
dc.fieldofstudyfarmacjapl
dc.identifier.apddiploma-129557-198226pl
dc.identifier.projectAPD / Opl
dc.identifier.urihttps://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/232993
dc.languagepolpl
dc.subject.enacetylcholine, acetylcholinesterase, organophosphorus compounds, cholinergic system, chemical weapon, warfare gases, organophosphorus nerve agents, tabun, reactivators, oximes, molecular modeling, ligand docking, crystallographic structurespl
dc.subject.placetylocholina, acetylocholinoesteraza, związki fosforoorganiczne, układ cholinergiczny, broń chemiczna, gazy bojowe, fosforoorganiczne czynniki nerwowe, tabun, reaktywatory, oksymy, modelowanie molekularne, dokowanie ligandów, struktury krystalograficznepl
dc.titleBadanie mechanizmu reaktywacji acetylocholinoesterazy metodami modelowania cząsteczkowegopl
dc.title.alternativeInvestigation of acetylcholinesterase reactivation mechanism by molecular modeling methodspl
dc.typemasterpl
dspace.entity.typePublication
dc.abstract.enpl
Introduction to this thesis describes acetylcholinesterase, enzyme responsible for hydrolysis of acetylcholine neurotransmitter and in consequence proper functioning of nervous and neuromuscular systems. Functions, structure of enzyme, and mechanism of catalytic hydrolysis were presented. Further part of introduction possesses information about acetylcholinesterase inhibitors, in particular this irreversible which are organophosphorus compounds used as pesticides or nerve agents as components of chemical weapon. Structure of organophosphorus compounds, mechanism of their toxic effects, and problems related to poisoning were discussed. Characteristic of known organophosphorus compounds used as nerve agents were described. In addition, methods of preventing organophosphorus compounds poisoning were presented. Reactivation mechanism of organophosphorus-inhibited acetylcholinesterase by oximes were explained. Structure of oximes used as acetylcholinesterase reactivators were drawn, their general structure, reactivation potential and drawbacks were described. Experimental part of thesis describes process of acetylcholinesterase inhibition by tabun using molecular modeling methods. Tabun arrangement in catalytic pocket just before covalent bonding were shown and accordingly further mechanism of irreversible inhibition were described. Covalent binding mode of both stereoisomers of tabun with acetylcholinesterase were checked. In further experimental part tabun-inhibited acetylcholinesterase reactivation process by known oximes: 2-PAM, HI-6, HLo-7. obidoxime, K074, K203 were studied. Interaction of acetylcholinesterase with the tabun-oxime complex formed in reactivation process was also investigated. Binding mode of examined oximes with acetylcholinesterase was checked to assess their inhibitory properties. Obtained results are attempt to understand difficulties of reactivation tabun-inhibited acetylcholinesterase. Results presented in experimental part of this thesis can be starting point for design of novel potent cholinesterase reactivators.
dc.abstract.plpl
Wstęp do niniejszej pracy zawiera informacje dotyczące acetylocholinoesterazy, enzymu odpowiedzialnego za hydrolizę neuroprzekaźnika acetylocholiny i prawidłowe działanie układu nerwowego i nerwowo-mięśniowego. Przedstawione zostały funkcje i budowa enzymu, mechanizm katalitycznej hydrolizy. Dalsza część wstępu zawiera informacje o inhibitorach acetylocholinoesterazy, w szczególności o tych nieodwracalnych będących pochodnymi fosforoorganicznymi, stosowanymi jako pestycydy lub składniki do budowy broni chemicznej. Omówiona została budowa związków fosforoorganicznych, mechanizm ich działania toksycznego, problemy związane z zatruciami. Scharakteryzowano opisane w literaturze związki fosforoorganiczne stosowane jako broń chemiczna. Ponadto opisane zostały sposoby przeciwdziałania zatruciom związkami fosforoorganicznymi. Wyjaśniony został mechanizm reaktywacji acetylocholinoesterazy zahamowanej przez związki fosforoorganiczne przy użyciu oksymów stosowanych jako swoiste odtrutki. Przedstawiono znane struktury oksymów stosowane jako reaktywatory acetylocholinoesterazy, opisano ich ogólną budowę, potencjał reaktywacyjny oraz wady.W części eksperymentalnej pracy opisano przebieg procesu hamowania acetylocholinoesterazy przez tabun z zastosowaniem metod modelowania molekularnego. Pokazany został sposób ułożenia tabunu na moment przed kowalencyjnym związaniem z enzymem i opisano dalszy mechanizm hamowania wynikający z sposobu ułożenia inhibitora. Sprawdzony został tryb kowalencyjnego związania stereoizomerów tabunu z białkiem, opisano ich oddziaływanie z kieszenią wiążącą. W dalszych etapach zbadano i opisano proces reaktywacji acetylocholinoesterazy związanej z tabunem przez znane oksymy: 2-PAM, HI-6, HLo-7, Obidoksym, K074, K203. Prześledzono także oddziaływanie acetylocholinoesterazy z kompleksem tabun-oksym utworzonym w procesie reaktywacji. Na koniec sprawdzony został tryb wiązania badanych oksymów z samą acetylocholinoesterazą w celu oceny ich wpływu na właściwości hamujące enzym. Uzyskane wyniki stanowią próbę zrozumienia trudności związanych z reaktywacją acetylocholinoesterazy zahamowanej przez tabun, wyjątkowo toksyczny związek fosforoorganiczny. Uzyskane wyniki mogą stanowić punkt wyjścia do projektowania nowych skutecznych reaktywatorów esteraz cholinowych.
dc.affiliationpl
Wydział Farmaceutyczny
dc.areapl
obszar nauk medycznych, nauk o zdrowiu oraz nauk o kulturze fizycznej
dc.contributor.advisorpl
Malawska, Barbara - 130819
dc.contributor.authorpl
Kukułowicz, Jędrzej
dc.contributor.departmentbycodepl
UJK/WFOAM2
dc.contributor.reviewerpl
Malawska, Barbara - 130819
dc.contributor.reviewerpl
Bajda, Marek - 165281
dc.date.accessioned
2020-07-27T21:41:02Z
dc.date.available
2020-07-27T21:41:02Z
dc.date.submittedpl
2019-09-20
dc.fieldofstudypl
farmacja
dc.identifier.apdpl
diploma-129557-198226
dc.identifier.projectpl
APD / O
dc.identifier.uri
https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/232993
dc.languagepl
pol
dc.subject.enpl
acetylcholine, acetylcholinesterase, organophosphorus compounds, cholinergic system, chemical weapon, warfare gases, organophosphorus nerve agents, tabun, reactivators, oximes, molecular modeling, ligand docking, crystallographic structures
dc.subject.plpl
acetylocholina, acetylocholinoesteraza, związki fosforoorganiczne, układ cholinergiczny, broń chemiczna, gazy bojowe, fosforoorganiczne czynniki nerwowe, tabun, reaktywatory, oksymy, modelowanie molekularne, dokowanie ligandów, struktury krystalograficzne
dc.titlepl
Badanie mechanizmu reaktywacji acetylocholinoesterazy metodami modelowania cząsteczkowego
dc.title.alternativepl
Investigation of acetylcholinesterase reactivation mechanism by molecular modeling methods
dc.typepl
master
dspace.entity.type
Publication
Affiliations

* The migration of download and view statistics prior to the date of April 8, 2024 is in progress.

Views
80
Views per month
Views per city
Warsaw
18
Krakow
9
Wroclaw
8
Lublin
4
Poznan
4
Bydgoszcz
3
Rzeszów
3
Sanok
3
Seo-gu
3
Katowice
2

No access

No Thumbnail Available