Analysis of the impact of time of administration on QT interval - an in silico study

W przeprowadzonym badaniu w praktyce zastosowano metody modelowania matematycznego in silico do oceny wpływu trzech wybranych leków, zawierających następujące substancje lecznicze: chinidynę, triazolam i teofilinę, na wybrane parametry EKG Z trzech źródeł literaturowych, opisujących podanie rano i wieczorem każdego z leków, wyekstrahowano dane opisujące cechy prób analizowanych poddanych badaniu klinicznemu. Na ich podstawie za pomocą oprogramowania Simcyp zasymulowano modele farmakokinetyczne danych leków dla określonej populacji wirtualnej, odtwarzając tym samym próbę opisaną w danym artykule naukowym. Następnie, wykorzystując platformę ToxComp, zasymulowano wpływ wybranych substancji leczniczych na potencjał czynnościowy mięśnia sercowego. Obserwowanym wynikiem były zmiany w EKG wirtualnych pacjentów zależne od wartości stężenia substancji leczniczej we krwi w danym czasie po podaniu leku. Analizowanymi wartościami były długość odstępu QTcF [ms] oraz zmiana długości odstępu QTcF: ΔQTcF [ms]. W badaniu zależności długości odstępu QTcF od czasu po podaniu leków zawierających chinidynę i triazolam, zmiany długości odstępu QTcF wykazywały wartości wyższe po podaniu porannym, a ich przebieg był w miarę rytmiczny i przewidywalny. Natomiast krzywe zmian wartości długości odstępu QTcF dla chinidyny i triazolamu po podaniu wieczornym miały przebieg raczej chaotyczny i nieprzewidywalny, plasując się w zakresie wartości niższych w porównaniu z podaniem porannym. Przebieg zmian wartości długości odstępu QTcF dla teofiliny, był natomiast jednostajny, choć również po podaniu porannym rejestrowano wyższe wartości odstępu QTcF w porównaniu z podaniem wieczornym. Krzywe obrazujące zależność zmiany długości odstępu QTcF (ΔQTcF) od czasu kształtowały się bardzo podobnie dla danej substancji leczniczej. Dla chinidyny symulowanewartości początkowo rosły, a następnie opadały, zarówno po podaniu porannym, jak i wieczornym, oscylując w zakresie wartości dodatnich. Świadczy to o wydłużaniu odstępu QTcF po podaniu leku zawierającego chinidynę. Krzywe dla teofiliny natomiast, najpierw opadały, a następnie wzrastały, oscylując w zakresie wartości ujemnych, co odzwierciedlało skracanie długości odstępu QTcF przez tę substancję. Dla triazolamu wyniki ΔQTcF otrzymano jedynie w dwóch pomiarach po podaniu porannym dla dwóch różnych pacjentów. Świadczy to o znikomym wpływie triazolamu na elektrofizjologię serca.W badaniu zależności zmiany długości odstępu QTcF (ΔQTcF) od stężeniadanej substancji leczniczej we krwi zauważono występowanie ogólnego trendu dla poszczególnego związku. Wraz ze wzrostem stężenia chinidyny we krwi wartość ΔQTcF zwiększała się, a wraz ze wzrostem stężenia teofiliny we krwi wartość ΔQTcF zmniejszała się. Dodatkowo zaobserwowano również, iż wartość ΔQTcF dla tych leków była zawsze wyższa po podaniu rano niż wieczorem. Dla triazolamu zaś, wartość ΔQTcF praktycznie nie zmieniała się wraz ze wzrostem stężenia tej substancji leczniczej we krwi, wykazując jedynie dwa niewielkie odchylenia od wartości 0 ms dla ΔQTcF po podaniu porannym.

This study was conducted to apply in practice the methods of mathematical modeling in silico to assess the pro-arrhythmic potency of three selected drugs, which contain the following medicinal substances: quinidine, triazolam, and theophylline.Out of three literature sources describing the morning and evening administration of each drug, the data describing the characteristics of the analyzed populations tested in clinical studies were extracted. Based on these the pharmacokinetic models of a given drugs for each virtual population were simulated using the Simcyp software, restoring the population described in the research paper.Subsequently, using the ToxComp platform, the effect of selected medicinal substances on cardiac action potential was simulated. The observed results were virtual patients’ ECG changes depending on the drug concentration in the blood at the given time after administration. The analysed values were the length of QTcF interval [ms] and the difference in the length of QTcF interval: ΔQTcF [ms].Examining dependence of QTcF interval length on time after administration of drugs containing quinidine and triazolam, changes in QTcF interval length showed higher values after administration in the morning, and the course was quite rhythmic and predictable. However, the curves of changes in QTcF interval length for quinidine and triazolam after the evening administration were rather chaotic and unpredictable, placed in a lower values compared to the morning administration. Course of changes in QTcF interval length of theophylline was steady, but also after the morning administration higher values of the QTcF interval giving the evening was recorded. The curves showing the dependence of changes in QTcF interval length (ΔQTcF) on time after administration were very similar for each medical substance. For quinidine simulated values initially rose, then fell, after both, morning and evening administration, oscillating in the range of positive values. This demonstrates the QTcF interval prolongation after administration of drug containing quinidine. The curves of theophylline fell first and then rose, oscillating in the range of negative values, reflecting the QTcF interval shortening by this substance. For triazolam the ΔQTcF results were obtained in only two measurements for two different patients after the morning administration. This indicates a negligible effect of triazolam on cardiac electrophysiology.Examining dependence of difference in the length of QTcF interval (ΔQTcF) on the drug concentration in the blood of an overall trend for the particular compound was observed. With the increase of concentration of quinidine in the blood ΔQTcF value increased, and with the increase of concentration of theophylline in the blood ΔQTcF value decreased. Additionally, the higher ΔQTcF values after the morning administration giving the evening administration for these drugs were observed. For triazolam the ΔQTcF value practically did not change with increase of this substance concentration in the blood,showing only two minor deviations from baseline after the morning administration.