Computational Studies of Mechanisms for Inhibiting the Toxicity of Amphotericin B

master
dc.abstract.enFungal diseases are estimated to be responsible for over 1.5 million deaths every year. Antifungal antibiotics, such as Amphotericin B (AmB), are often used to treat them, but the use of AmB is unfortunately associated with severe side effects. Therefore, methods of reducing AmB toxicity are highly sought after. A group of scientists from Lublin recently published a study in which they described synergistic antifungal interactions of AmB with thiadiazole derivatives. Those interactions were shown to significantly reduce the minimal effective concentration of AmB and thereby reduce the severity of side effects. The exact mechanism of interaction, however, between AmB and thiadiazole derivatives is currently unknown. In order to help investigate this mechanism, the natures of how three different thiadiazole derivatives bind to AmB molecules were studied computationally. The interaction between the thiadiazole derivatives and AmB molecules was investigated by first using a docking program made “in-house” to generate an initial pool of structures, then optimizing all of the generated structures with the DFTB (Density Functional Tight-Binding) suite provided via the ADF software, and finally running complementary molecular dynamics and density functional theory calculations (with the BLYP-D3 and B3LYP-D3 methods). The ETS-NOCV methods were used with selected structures in order to investigate the nature of the non-covalent interactions between AmB and the thiadiazole derivativesThe computational strategy of using a docking algorithm to generate a pool of geometries that were then fully optimized in (implicitly) solvated conditions at a semi-empirical density functional tight-binding level of theory provided insight into the existence of many locally stable structural motifs. All of the most stable motifs were those that created numerous hydrogen bonds (with significant charge transfer components) between the thiadiazole derivatives and AmB. Importantly it was observed that the strength and character of the interactions change at higher concentrations of the thiadiazole derivative and that the interaction can induce changes in the AmB molecule itself. This supports in general terms the premise that the presence of the thiadiazole derivative can affect the aggregation of AmB in solution. Furthermore, the most stable structural motifs for all three thiadiazoles were those where the thiadiazoles bound most prominently to the polyol region of AmB, but importantly it is also seen that thiadiazoles will readily bind at sites that straddle the polyene and especially the mycosamine AmB regions. Bond-energy decomposition methods further suggest that the biological activity of the thiadiazole most likely relates with it having the right binding affinity for AmB in solution, while also having the right balance between being able to engage with AmB via hydrogen bonding and via dispersion interactions. Experimental studies were done by Prof. Arkadiusz Matwijczuk and were the inspiration for this research. The Polish high-performance computing infrastructure PLGrid (HPC Center: ACK Cyfronet AGH) is gratefully acknowledged for providing computer facilities and support within computational grant no. PLG/2022/015647.pl
dc.abstract.plSzacuje się, że choroby grzybicze są odpowiedzialne za ponad 1,5 miliona zgonów rocznie. W ich leczeniu często stosuje się antybiotyki przeciwgrzybicze, takie jak amfoterycyna B (AmB), ale stosowanie AmB wiąże się niestety z poważnymi skutkami ubocznymi. Dlatego też poszukiwane są metody zmniejszania toksyczności AmB. Grupa naukowców z Lublina opublikowała niedawno badanie, w którym opisała synergistyczne przeciwgrzybicze oddziaływanie AmB z pochodnymi tiadiazolu. Wykazano, że te interakcje znacznie zmniejszają minimalne skuteczne stężenie AmB, a tym samym mogą zmniejszyć nasilenie efektów toksycznych tego leku. Jednak dokładny mechanizm interakcji między AmB i pochodnymi tiadiazolu jest obecnie nieznany. Aby pomóc w zbadaniu tego mechanizmu, zbadano obliczeniowo charakter wiązania trzech różnych pochodnych tiadiazolu z cząsteczkami AmB. Interakcja między pochodnymi tiadiazolu a cząsteczkami AmB została zbadana najpierw przy użyciu programu dokującego, opracowanego we własnym zakresie, w celu wygenerowania początkowej puli struktur, następnie optymalizacji wszystkich wygenerowanych struktur za pomocą pakietu DFTB (Density Functional Tight-Binding) dostarczonego za pomocą oprogramowania ADF, a na końcu przeprowadzenie uzupełniających obliczeń z zakresu dynamiki molekularnej i teorii funkcjonału gęstości (metodami BLYP-D3 i B3LYP-D3). W celu zbadania natury niekowalencyjnych oddziaływań między AmB a pochodnymi tiadiazolu zastosowano metodę ETS-NOCV na wybranych strukturach badanych kompleksów.Strategia obliczeniowa wykorzystująca algorytm dokowania do generowania puli geometrii, które następnie zostały w pełni zoptymalizowane pół-empiryczną metodą DFTB z zastosowaniem ciągłego modelu rozpuszczalnika, dostarczyła wglądu w istnienie wielu lokalnie stabilnych motywów strukturalnych. Najbardziej stabilnymi motywami były te, które tworzyły liczne wiązania wodorowe (ze znaczącymi składowymi przeniesienia ładunku) między pochodnymi tiadiazolu a AmB. Co ważne, zaobserwowano, że siła i charakter oddziaływań zmienia się przy wyższych stężeniach pochodnych tiadiazolu oraz że oddziaływanie może indukować zmiany w samej cząsteczce AmB. Potwierdza to ogólnie założenie, że obecność pochodnej tiadiazolu może wpływać na agregację AmB w roztworze. Co więcej, najbardziej stabilnymi motywami strukturalnymi dla wszystkich trzech tiadiazoli były te, w których tiadiazole wiązały się w najbardziej widoczny sposób z regionem poliolowym AmB, ale co ważne, widać również, że tiadiazole będą łatwo wiązać się w miejscach, które otaczają polien, a zwłaszcza regiony grupy mykozaminowej AmB. Metody dekompozycji energii wiązania sugerują ponadto, że aktywność biologiczna tiadiazolu najprawdopodobniej wiąże się z tym, że ma on odpowiednie powinowactwo wiązania do AmB w roztworze, a jednocześnie ma odpowiednią równowagę między możliwością wiązania się z AmB poprzez wiązania wodorowe i poprzez interakcje dyspersyjne.Inspiracją do tych badań były badania eksperymentalne, które wykonał prof. Arkadiusz Matwijczuk. Obliczenia zostały wykonane na zasobach obliczeniowych Akademickiego Centrum Komputerowego ACK Cyfronet AGH udostępnionych przez infrastrukturę PLGrid ramach grantu obliczeniowego nr. PLG/2022/015647.pl
dc.affiliationWydział Chemiipl
dc.areaobszar nauk ścisłychpl
dc.contributor.advisorHooper, Jamespl
dc.contributor.authorGurba, Mikołajpl
dc.contributor.departmentbycodeUJK/WC3pl
dc.contributor.reviewerMitoraj, Mariusz - 160142 pl
dc.contributor.reviewerHooper, Jamespl
dc.date.accessioned2023-07-19T21:32:29Z
dc.date.available2023-07-19T21:32:29Z
dc.date.submitted2023-07-18pl
dc.fieldofstudychemia medycznapl
dc.identifier.apddiploma-163678-258574pl
dc.identifier.urihttps://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/316912
dc.languageengpl
dc.subject.enAntifungals; Amphotericin B; Thiadiazole derivatives; Conformational search; DFTB; DFT; ETS-NOCV analysis;pl
dc.subject.plLeki przeciwgrzybicze; Amfoterycyna B; Pochodne tiadiazolu; Przeszukiwanie przestrzeni konformacyjnej; DFTB; DFT; Analiza ETS-NOCVpl
dc.titleComputational Studies of Mechanisms for Inhibiting the Toxicity of Amphotericin Bpl
dc.title.alternativeTeoretyczne Badania Mechanizmów Hamowania Toksyczności Amfoterycyny Bpl
dc.typemasterpl
dspace.entity.typePublication
dc.abstract.enpl
Fungal diseases are estimated to be responsible for over 1.5 million deaths every year. Antifungal antibiotics, such as Amphotericin B (AmB), are often used to treat them, but the use of AmB is unfortunately associated with severe side effects. Therefore, methods of reducing AmB toxicity are highly sought after. A group of scientists from Lublin recently published a study in which they described synergistic antifungal interactions of AmB with thiadiazole derivatives. Those interactions were shown to significantly reduce the minimal effective concentration of AmB and thereby reduce the severity of side effects. The exact mechanism of interaction, however, between AmB and thiadiazole derivatives is currently unknown. In order to help investigate this mechanism, the natures of how three different thiadiazole derivatives bind to AmB molecules were studied computationally. The interaction between the thiadiazole derivatives and AmB molecules was investigated by first using a docking program made “in-house” to generate an initial pool of structures, then optimizing all of the generated structures with the DFTB (Density Functional Tight-Binding) suite provided via the ADF software, and finally running complementary molecular dynamics and density functional theory calculations (with the BLYP-D3 and B3LYP-D3 methods). The ETS-NOCV methods were used with selected structures in order to investigate the nature of the non-covalent interactions between AmB and the thiadiazole derivativesThe computational strategy of using a docking algorithm to generate a pool of geometries that were then fully optimized in (implicitly) solvated conditions at a semi-empirical density functional tight-binding level of theory provided insight into the existence of many locally stable structural motifs. All of the most stable motifs were those that created numerous hydrogen bonds (with significant charge transfer components) between the thiadiazole derivatives and AmB. Importantly it was observed that the strength and character of the interactions change at higher concentrations of the thiadiazole derivative and that the interaction can induce changes in the AmB molecule itself. This supports in general terms the premise that the presence of the thiadiazole derivative can affect the aggregation of AmB in solution. Furthermore, the most stable structural motifs for all three thiadiazoles were those where the thiadiazoles bound most prominently to the polyol region of AmB, but importantly it is also seen that thiadiazoles will readily bind at sites that straddle the polyene and especially the mycosamine AmB regions. Bond-energy decomposition methods further suggest that the biological activity of the thiadiazole most likely relates with it having the right binding affinity for AmB in solution, while also having the right balance between being able to engage with AmB via hydrogen bonding and via dispersion interactions. Experimental studies were done by Prof. Arkadiusz Matwijczuk and were the inspiration for this research. The Polish high-performance computing infrastructure PLGrid (HPC Center: ACK Cyfronet AGH) is gratefully acknowledged for providing computer facilities and support within computational grant no. PLG/2022/015647.
dc.abstract.plpl
Szacuje się, że choroby grzybicze są odpowiedzialne za ponad 1,5 miliona zgonów rocznie. W ich leczeniu często stosuje się antybiotyki przeciwgrzybicze, takie jak amfoterycyna B (AmB), ale stosowanie AmB wiąże się niestety z poważnymi skutkami ubocznymi. Dlatego też poszukiwane są metody zmniejszania toksyczności AmB. Grupa naukowców z Lublina opublikowała niedawno badanie, w którym opisała synergistyczne przeciwgrzybicze oddziaływanie AmB z pochodnymi tiadiazolu. Wykazano, że te interakcje znacznie zmniejszają minimalne skuteczne stężenie AmB, a tym samym mogą zmniejszyć nasilenie efektów toksycznych tego leku. Jednak dokładny mechanizm interakcji między AmB i pochodnymi tiadiazolu jest obecnie nieznany. Aby pomóc w zbadaniu tego mechanizmu, zbadano obliczeniowo charakter wiązania trzech różnych pochodnych tiadiazolu z cząsteczkami AmB. Interakcja między pochodnymi tiadiazolu a cząsteczkami AmB została zbadana najpierw przy użyciu programu dokującego, opracowanego we własnym zakresie, w celu wygenerowania początkowej puli struktur, następnie optymalizacji wszystkich wygenerowanych struktur za pomocą pakietu DFTB (Density Functional Tight-Binding) dostarczonego za pomocą oprogramowania ADF, a na końcu przeprowadzenie uzupełniających obliczeń z zakresu dynamiki molekularnej i teorii funkcjonału gęstości (metodami BLYP-D3 i B3LYP-D3). W celu zbadania natury niekowalencyjnych oddziaływań między AmB a pochodnymi tiadiazolu zastosowano metodę ETS-NOCV na wybranych strukturach badanych kompleksów.Strategia obliczeniowa wykorzystująca algorytm dokowania do generowania puli geometrii, które następnie zostały w pełni zoptymalizowane pół-empiryczną metodą DFTB z zastosowaniem ciągłego modelu rozpuszczalnika, dostarczyła wglądu w istnienie wielu lokalnie stabilnych motywów strukturalnych. Najbardziej stabilnymi motywami były te, które tworzyły liczne wiązania wodorowe (ze znaczącymi składowymi przeniesienia ładunku) między pochodnymi tiadiazolu a AmB. Co ważne, zaobserwowano, że siła i charakter oddziaływań zmienia się przy wyższych stężeniach pochodnych tiadiazolu oraz że oddziaływanie może indukować zmiany w samej cząsteczce AmB. Potwierdza to ogólnie założenie, że obecność pochodnej tiadiazolu może wpływać na agregację AmB w roztworze. Co więcej, najbardziej stabilnymi motywami strukturalnymi dla wszystkich trzech tiadiazoli były te, w których tiadiazole wiązały się w najbardziej widoczny sposób z regionem poliolowym AmB, ale co ważne, widać również, że tiadiazole będą łatwo wiązać się w miejscach, które otaczają polien, a zwłaszcza regiony grupy mykozaminowej AmB. Metody dekompozycji energii wiązania sugerują ponadto, że aktywność biologiczna tiadiazolu najprawdopodobniej wiąże się z tym, że ma on odpowiednie powinowactwo wiązania do AmB w roztworze, a jednocześnie ma odpowiednią równowagę między możliwością wiązania się z AmB poprzez wiązania wodorowe i poprzez interakcje dyspersyjne.Inspiracją do tych badań były badania eksperymentalne, które wykonał prof. Arkadiusz Matwijczuk. Obliczenia zostały wykonane na zasobach obliczeniowych Akademickiego Centrum Komputerowego ACK Cyfronet AGH udostępnionych przez infrastrukturę PLGrid ramach grantu obliczeniowego nr. PLG/2022/015647.
dc.affiliationpl
Wydział Chemii
dc.areapl
obszar nauk ścisłych
dc.contributor.advisorpl
Hooper, James
dc.contributor.authorpl
Gurba, Mikołaj
dc.contributor.departmentbycodepl
UJK/WC3
dc.contributor.reviewerpl
Mitoraj, Mariusz - 160142
dc.contributor.reviewerpl
Hooper, James
dc.date.accessioned
2023-07-19T21:32:29Z
dc.date.available
2023-07-19T21:32:29Z
dc.date.submittedpl
2023-07-18
dc.fieldofstudypl
chemia medyczna
dc.identifier.apdpl
diploma-163678-258574
dc.identifier.uri
https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/316912
dc.languagepl
eng
dc.subject.enpl
Antifungals; Amphotericin B; Thiadiazole derivatives; Conformational search; DFTB; DFT; ETS-NOCV analysis;
dc.subject.plpl
Leki przeciwgrzybicze; Amfoterycyna B; Pochodne tiadiazolu; Przeszukiwanie przestrzeni konformacyjnej; DFTB; DFT; Analiza ETS-NOCV
dc.titlepl
Computational Studies of Mechanisms for Inhibiting the Toxicity of Amphotericin B
dc.title.alternativepl
Teoretyczne Badania Mechanizmów Hamowania Toksyczności Amfoterycyny B
dc.typepl
master
dspace.entity.type
Publication
Affiliations

* The migration of download and view statistics prior to the date of April 8, 2024 is in progress.

Views
4
Views per month
Views per city
Krakow
2
Wroclaw
1

No access

No Thumbnail Available
Collections