Application of molecular dynamics for characterizing oxidative degradation of pulmonary surfactant monolayer

Powierzchnia pęcherzyków płucnych pokryta jest surfaktantem płucnym. Jest to mieszanina lipidów i białek odgrywająca kluczową rolę w funkcjonowaniu płuc. Wykazuje ona złożone zachowanie fazowe, które może ulec zmianie pod wpływem obecności innych cząsteczek, takich jak produkty utlenienia składników surfaktanta spowodowane zanieczyszczeniami powietrza. Prawidłowe działanie płuc jest ściśle uzależnione od funkcjonowania surfaktanta. Jego dysfunkcja, spowodowana na przykład czynnikami genetycznymi, może prowadzić do poważnych schorzeń układu oddechowego, np. zespołu niewydolności oddechowej (RDS). Leczenie chorób układu oddechowego może być prowadzone w oparciu o syntetyczne analogi surfaktanta płucnego, stąd potrzeba zrozumienia zasad jego funkcjonowania. Do badania wieloskładnikowych układów biologicznych interesującym podejściem jest połączenie eksperymentu z modelowaniem molekularnym, dostarczającym informacje w skali atomowej. W niniejszej pracy przygotowano układy monowarstw zbudowane z 1,2-dipalmitylo-sn-glicero-3-fosfocholina (DPPC) i 1-palmitylo-2-azelailo-sn-glicero-3-fosfocholiny (PAzePC), będącej produktem utlenienia 1-palmitylo-2-oleilo-sn-glicero-3-fofocholiny (POPC), której łańcuch nienasycony sn-2, jest zakończony grupą karboksylową. Wykorzystanie PAzePC miało na celu sprawdzanie wpływu obecności produktu utleniania składnika surfaktanta na właściwości fazowe oraz wygląd monowarstw w skali atomowej. Przygotowane układy różniły się zawartością formy utlenionej oraz polem powierzchni przypadającym na lipid (APL). Taki wybór modeli pozwolił sprawdzić efekty zmieniającej się powierzchni, na której może znajdować się surfaktant, analogicznie do ekspansji i kompresji powierzchni pęcherzykowej podczas oddychania. Dzięki prowadzeniu symulacji dynamiki molekularnej możliwe było spojrzenie na monowarstwy w sposób niemożliwy w klasycznym laboratorium, a otrzymane na drodze obliczeniowej wartości ciśnienia powierzchniowego porównano z wartościami eksperymentalnymi. Obecność formy utlenionej wpływała negatywnie na uporządkowanie struktury surfaktanta oraz na właściwości fazowe. Pogorszenie uporządkowania było tym większe, im więcej w układzie znajdowało się PAzePC. Ze względu na odstępstwa między obliczonymi izotermami ciśnienia powierzchniowego a eksperymentalnymi, sugerowane jest wykorzystanie innego modelu wody niż TIP3P, z którego skorzystano. Kandydatem do prowadzenia dalszych badań jest model OPC, lepiej oddający właściwości powierzchniowe wody.

The surface of the alveoli is covered with lung surfactant. It is a mixture of lipids and proteins that plays a key role in lung function. It exhibits a complex phase behavior that can be altered by the presence of other molecules, such as oxidation products of surfactant components caused by air pollutants. Proper lung function is closely dependent on surfactant function. Its dysfunction, caused, for example, by genetic factors, can lead to serious respiratory diseases, such as respiratory distress syndrome (RDS). Treatment of respiratory diseases can be based on synthetic analogs of the pulmonary surfactant, hence the need to understand how it works. To study multicomponent biological systems, an interesting approach is to combine experiment with molecular modeling, providing information on an atomic scale. In this thesis, monolayer systems were composed of 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DPPC) and 1-palmitoyl-2-azelaoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (PAzePC), which is the oxidation product of 1-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-phosphocholine (POPC), whose unsaturated chain sn-2, is terminated by a carboxyl group. The use of PAzePC was aimed at checking the effects of the presence of the oxidation product of the surfactant component on the phase properties and appearance of monolayers at the atomic scale. The prepared systems differed in the content of the oxidized form and the area per lipid (APL). This choice of models made it possible to check the effects of the changing surface area on which the surfactant may be located, analogous to the expansion and compression of the vesicular surface during respiration. By running molecular dynamics simulations, it was possible to look at monolayers in a way not possible in the classical laboratory, and the surface pressure values obtained computationally were compared with experimental values. The presence of the oxidized form negatively affected the ordering of the surfactant structure and the phase properties. The deterioration of ordering was the greater the more PAzePC was present in the system. Due to deviations between calculated surface pressure isotherms and experimental ones, it is suggested to use a different water model than TIP3P, which was used in this research. A candidate for further research is the OPC model, which better reflects the surface properties of water.