Proteolytic inactivation of histidine-rich glycoprotein, a novel virulence mechanism of Staphylococcus aureus.

Bakterie z gatunku Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty) mogą stanowić zarówno składnik mikroflory prawidłowej skóry i błon śluzowych, jak i przyczynę różnorakich chorób człowieka. Globalnym problemem epidemiologicznym stał się obserwowany wzrost liczby zakażeń szczepami gronkowca złocistego wykazującymi oporność na wiele tradycyjnie stosowanych leków, w tym szczepami metycylinoopornymi (ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA), o zmniejszonej wrażliwości na glikopeptydy (ang. glycopeptide intermediate-resistant Staphylococcus aureus - GISA).Glikoproteina bogata w histydynę (ang. histidine-rich glycoprotein - HRG) jest białkiem występującym w stosunkowo wysokim stężeniu w osoczu krwi ludzkiej, o udowodnionym działaniu antybakteryjnym przeciwko gramdodatnim i gramujemnym gatunkom bakterii. W prezentowanej pracy zbadano podatność HRG na proteolityczną degradację przez dwie główne proteazy S. aureus, aureolizynę i proteazę V8. Zademonstrowano, iż oba enzymy są zdolne do proteolizy HRG oraz znoszenia antybakteryjnych właściwości białka in vitro. Ponadto, wykazano istnienie zależności pomiędzy poziomem aktywności proteolitycznej danego szczepu S. aureus, a jego wrażliwością na działanie HRG. Co ważne, zaobserwowano kluczowe znaczenie produkcji proteaz dla przeżywania bakterii w osoczu krwi ludzkiej. Eksperymenty in vivo, przeprowadzone z wykorzystaniem myszy pozbawionych HRG, wykazały niewielką istotność tego białka w przebiegu infekcji S. aureus. Podsumowując, przedstawione dane sugerują, że produkcja enzymów proteolitycznych przyczynia się do oporności gronkowca złocistego na ważny element wrodzonej odporności, jakim jest antybakteryjne białko HRG. Biorąc pod uwagę wzrastającą oporność tego gatunku bakterii na antybiotyki, należy rozważyć możliwość wykorzystania inhibitorów proteaz gronkowcowych w zwalczaniu chorób infekcyjnych powodowanych przez S. aureus.

Staphylococcus aureus is both a human commensal and a frequent causative agent of a broad range of infections including life-threatening diseases. A serious problem worldwide is an increase in the prevalence of S. aureus strains resistant to many classical antimicrobial agents, like MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) and GISA (glycopeptide intermediate-resistant Staphylococcus aureus). Histidine-rich glycoprotein is an abundant protein in human plasma with established bactericidal activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. In this study, the susceptibility of HRG to proteolytic degradation by two major proteinases produced by S. aureus, aureolysin and V8 protease, was examined. Both enzymes cleaved HRG annihilating its antibacterial activity in vitro. Moreover, the level of protease production by a given S. aureus strain correlated to its sensitivity to HRG-mediated killing. Importantly, proteolytic activity is demonstrated to be crucial for survival of S. aureus in human plasma. In vivo experiments using HRG KO mice showed that HRG plays a marginal role for the outcome of S. aureus infections. Taken together, the data suggests that proteases production by S. aureus contributes to its evasion of the innate immune system mediated by HRG. Facing the rapidly growing resistance of this pathogen to antibiotics, inhibitors of staphylococcal proteolytic enzymes may constitute attractive therapeutic options for treatment of the diseases caused by S. aureus.