Synthesis and evaluation of neuroprotective activities of aryl 1,3,5-triazine derivatives with expected dual effects on 5-HT6 receptor and FAAH hydrolase

Choroba Alzheimera (AD) stanowi ogromne wyzwanie zdrowotne na całym świecie i ciągle poszukuje się nowych leków, które mogłyby znacznie spowolnić lub całkowicie zatrzymać postęp choroby. Ponadto jest to choroba wieloczynnikowa, dlatego badania coraz częściej ukierunkowane są na związki wielocelowe zgodne z ideą polifarmakologii. W przeprowadzonych badaniach skupiono się na dwóch celach terapeutycznych uwzględnianych w patomechanizmie AD, którymi są receptory serotoninowe 5-HT6 oraz enzym FAAH (hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych). W niniejszej pracy zaprojektowano oraz zsyntetyzowano związki chemiczne będące pochodnymi 1,3,5-triazyny w celu poszukiwania związków dualnych, oddziałujących jednocześnie na oba te cele. Synteza odbywała się na drodze trzech różnych ścieżek. Otrzymano dwanaście nowych związków finalnych. W celu potwierdzenia ich czystości i tożsamości wykorzystano metody chromatograficzne i spektralne (LC-MS, TLC, 1H NMR, 13C NMR). Wszystkie związki charakteryzowały się wysoką czystością. W ramach oceny aktywności i powinowactwa, dla części spośród zsyntetyzowanych związków przeprowadzono badania powinowactwa do receptorów 5-HT6 oraz aktywności hamującej enzym FAAH. Na podstawie uzyskanych wyników przeprowadzono analizę zależności struktura-aktywność. Najwyższe powinowactwo do receptora 5-HT6 wykazał związek 4 (Ki = 17 nM), a najwyższą aktywność hamującą enzym FAAH posiadała pochodna MR-3b (IC50 = 513 nM). Oprócz tego w ramach niniejszej pracy przeprowadzono także trzy różne testy biologiczne badające właściwości neuroprotekcyjne wybranych związków na komórkach linii SH-SY5Y. Wyniki wskazują na uzyskanie czterech związków o obiecującym działaniu dualnym: 1, 3, 6 i 8. Jeden z nich – 3 posiada również właściwości neuroprotekcyjne.

Alzheimer’s disease (AD) is a huge health challenge worldwide, and new drugs are constantly being sought that could significantly slow down or stop the progression of the disease. Moreover, it is a multifactorial disease, which is why research is increasingly focused on multi-target compounds consistent with the idea of polypharmacology. This study focused on two therapeutic targets considered in the pathomechanism of AD, which are serotonin 5-HT6 receptors and the FAAH (fatty acid amide hydrolase) enzyme.In the present study, chemical compounds that are derivatives of 1,3,5-triazine were designed and synthesized in order to search for dual compounds that act simultaneously on both targets. The synthesis was carried out through three different pathways. Twelve new final compounds were obtained. To confirm their purity and identity, chromatographic and spectral methods (LC-MS, TLC, 1H NMR, 13C NMR) were used. All compounds were characterized by high purity. As part of activity and affinity evaluation, 5-HT6 receptor affinity and FAAH enzyme inhibitory activity tests were performed for some compounds. Based on the results, a structure-activity relationship analysis was performed. Compound 4 (Ki = 17 nM) had the highest affinity for the 5-HT6 receptor, and MR-3b had the highest inhibitory activity of the FAAH enzyme (IC50 = 513 nM). In addition, three bioassays were performed to investigate the neuroprotective properties of selected compounds on cells of the SH-SY5Y line. The results indicate that four compounds with promising dual effects were obtained: 1, 3, 6 and 8. One of them - 3 also has neuroprotective properties.